清宣通络方治疗儿童肺炎支原体肺炎风热闭肺证临床疗效及对社区获得性呼吸窘迫综合征毒素的影响*

黄争光，李新民，孙丹，黄珂岚，杜洪喆，韩耀巍

天津中医药大学第一附属医院，天津 300381

儿童肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）病程长，易复发，发病机制尚未完全阐明。目前多数学者认为，肺炎支原体发病与其吸附于呼吸道上皮细胞后分泌相关炎性因子造成的直接侵袭损伤和自身免疫反应损伤相关［1］。社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（community－acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDSTX）是目前发现的支原体唯一分泌的毒力因子，可引起机体过强炎症反应及高凝状态，同时MPP可引起大、小气道功能异常及气道阻力增加等一系列肺功能改变［2］。笔者采用清宣通络方治疗儿童MPP取得良好效果，可有效改善肺功能，降低CARDSTX水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月至2019年4月在天津中医药大学第一附属医院儿科病房住院治疗的MPP患儿110例，随机分为对照组和治疗组，研究中剔除及脱落病例4例，最终纳入106例。治疗组52例，男27例，女25例；年龄（6.5±2.4）岁。对照组54例，男28例，女26例；年龄（7.0±2.8）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照第7版《诸福棠实用儿科学》［3］及《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》中儿童MPP诊断标准［4］：临床表现可见发热和咳嗽，病初大多呈阵发性干咳，少数有黏痰，咳嗽会逐渐加剧，个别患儿可出现百日咳样痉咳，病程可持续2周甚至更长。肺部体征往往不明显，年长儿肺部啰音出现相对较晚，可有肺实变体征。单纯X线可见与小叶性肺炎相似的点片状或斑片状阴影、与病毒性肺炎类似的间质性改变、与细菌性肺炎相似的阶段性或大叶性实质浸润影及单纯的肺门淋巴肿大4种类型改变。CT影像表现为结节状或小斑片状影、磨玻璃影、支气管壁增厚、马赛克征、树芽征、支气管充气征、支气管扩张、淋巴结大、胸腔积液等，部分可表现为坏死性肺炎。实验室检查急性期免疫球蛋白M（immunoglobulin G，IgG）1∶160以上或急性期、恢复期双份血清IgM呈4倍以上改变。

1.2.2 中医诊断标准 参照国家中医药管理局“十一五”重点专科肺炎喘嗽诊疗方案，制定风热闭肺证诊断标准［5］：发热恶风，微有汗出，口渴欲饮，咳嗽，痰稠色黄，呼吸急促，咽红，舌尖红，苔薄黄，脉浮数。

1.3 病例纳入标准符合儿童MPP诊断标准；符合中医肺炎喘嗽风热闭肺证诊断标准；年龄4～16岁；病程≤7 d；不满10岁的患儿必须由法定监护人陪同，并且要签定同意书，大于10岁的患儿本人要签定同意书，并且其监护人也要签定同意书，并能配合研究。

1.4 病例排除标准试验之前已经患有其他免疫系统疾病，或者应用免疫抑制剂的患儿；有血液、神经以及心血管系统基础疾病；伴有呼吸以及心力衰竭疾病，或者缺氧性脑病；入组前已使用大环内酯类抗生素、糖皮质激素者；对阿奇霉素过敏者。

1.5 病例剔除标准不符合条件而被错误接纳者；因个人原因不能按要求完成必须的检验项目，造成研究信息缺少者。

1.6 治疗方法两组患儿均应用阿奇霉素抗感染治疗：注射用阿奇霉素溶入5%葡萄糖注射液，浓度1 g·L－1，剂量10 mg·kg－1·d－1，每日1次，连续静脉给药5 d，停用4 d，根据病情需要，可继续给予口服阿奇霉素3 d，每日1次，剂量10 mg·kg－1·d－1。对照组在常规治疗基础上辨证选用银翘散合麻杏甘石汤加减，药物组成：麻黄3～6 g，杏仁6～10 g，生石膏15～25 g，金银花10 g，连翘10 g，淡豆豉10 g，炒栀子6～10 g，牛蒡子10 g，荆芥穗10 g，芦根10～15 g，甘草6 g。治疗组在常规治疗基础上加清宣通络方治疗，药物组成：蜜麻黄4～6 g，苦杏仁6～10 g，生石膏15～25 g，连翘10 g，金银花10 g，郁金10 g，僵蚕10 g，柴胡10 g，葛根10 g，甘草6 g。所有中药饮片由天津中医药大学第一附属医院提供煎煮。具体服药方法如下：4～7岁，150 mL；7～9岁，200 mL；9～11岁，250 mL；11～14岁，300 mL，分3次服。

两组均以14 d为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.7 观察指标①治疗前后两组患儿有效率及主要症状（发热、咳嗽、肺部啰音）消失时间；②治疗前后采用德国耶格Master Screen肺功能仪检测肺活量（vital capacity，VC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、最大呼气流速（maximum expiratory flow rate，PEF）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume，FEV1）及用力呼出肺活量25%、50%、75%时流速（expiratory vital capacity，FEF25、FEF50、FEF75）；③治疗前后取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验法测定CARDSTX水平；④记录不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 临床疗效评价 显效：体温正常，咳嗽、咯痰及肺部体征明显好转，X线显示肺部炎症大部分吸收。有效：体温正常，咳嗽、咯痰及肺部体征好转，复查X线显示肺部炎症部分吸收。无效：主要症状（发热、咳嗽、肺部啰音）无改善或进行性加重。

1.8.2 肺功能疗效评价 依据2016《儿童肺功能系列指南（二）：肺容积和通气功能》［6］，通气障碍判定标准：FVC、FEV1、FEV1／FVC≥80%预计值为正常，80%～79%为轻度下降，40%～59%为中度下降，≤39%为重度下降；FEF50、FEF75、MMEF≥65%预计值为正常，55%～64%为轻度下降，45%～54%为中度下降，≤44%为重度下降。

1.9 统计学方法数据分析采用SPSS 19.0，计量资料以均数±标准差（±s）表示，符合正态分布的组内比较行配对t检验，组间比较行独立样本t检验，对不符合正态分布的组间比较行非参数Wilcoxon秩和检验；计数资料采用百分率作描述性统计分析，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肺炎支原体肺炎患儿临床疗效比较治疗组有效率高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组肺炎支原体肺炎患儿临床疗效比较 例

2.2 两组肺炎支原体肺炎患儿主症消失时间比较治疗组主要症状（发热、咳嗽、肺部啰音）消失时间明显短于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肺炎支原体肺炎患儿主症消失时间比较 （±s，d）

表2 两组肺炎支原体肺炎患儿主症消失时间比较 （±s，d）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 热退时间 咳嗽消失时间 啰音消失时间对照组54 3.54±1.16 7.74±1.10 7.15±0.79治疗组 52 2.88±0.87*7.23±1.11* 6.46±1.07*

2.3 两组肺炎支原体肺炎患儿治疗前后肺功能及血清CARDSTX比较两组患儿治疗前肺功能各项指标及CARDSTX含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后肺功能指标明显上升，CARDSTX水平明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较，治疗组肺功能指标及CARDSTX水平改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3、表4。

表3 两组肺炎支原体肺炎患儿治疗前后CARDSTX水平比较 （±s，ng·L－1）

表3 两组肺炎支原体肺炎患儿治疗前后CARDSTX水平比较 （±s，ng·L－1）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 时间CARDSTX对照组 54 治疗前15.17±0.67 54 治疗后 10.39±0.58*治疗组 52 治疗前 15.01±0.73 52 治疗后 9.47±0.47*＃

表4 两组肺炎支原体肺炎患儿治疗前后肺功能比较 （±s，%）

表4 两组肺炎支原体肺炎患儿治疗前后肺功能比较 （±s，%）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 时间FVC FEV1 FEV1／FVC PEF FEF25 FEF50 FEF75对照组54治疗前 75.82±9.86 63.45±11.67 85.36±12.43 68.83±1 3.29 62.57±15.71 63.45±11.67 62.36±12.43 54治疗后 81.50±14.22*72.64±12.97*89.81±10.17*76.27±14.63*74.50±16.32*72.64±12.97* 70.81±10.17*治疗组52治疗前 74.46±9.68 64.18±12.35 86.48±12.01 69.68±13.52 63.56±15.67 64.18±12.35 63.48±12.01 52治疗后 88.56±8.50*＃80.57±13.72*＃92.64±14.41*＃84.38±15.29*＃79.54±19.50*＃80.57±13.72*＃75.64±14.52*＃

2.4 不良反应发生率比较两组治疗过程均未见不良反应事件发生。

3 讨论

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是一类无细胞壁、可以通过除菌滤器、常规革兰染色不能发现的非典型微生物，由于MP分离培养困难，人们对其认识相对滞后。而MP是儿童社区获得性肺炎的重要病原，2013年修订的《儿童社区获得性肺炎管理指南》中有这样的描述：“MP不仅是学龄前期及学龄期儿童社区获得性肺炎的常见病原，在1～5岁儿童亦不少见。”其致病机制复杂，目前公认的MP主要致病方式有两种，一种是通过呼吸道上皮细胞黏附及释放细胞毒素效应进而造成的直接损伤；另一种是通过介导过强炎症反应及细胞免疫紊乱状态，引起肺内外系统的免疫损伤［7－9］。MP黏附气道上皮细胞后，可引起氧化应激反应，一方面刺激机体肥大细胞、嗜酸性粒细胞等细胞释放大量的组胺、5－羟色胺等过敏炎性介质，从而引起支气管平滑肌痉挛、气道高反应性［10］，同时分泌社区获得性呼吸窘迫综合征毒素，该毒力因子可使气道上皮细胞发生泡化，诱发气道黏膜损伤，纤毛摆动能力减弱，黏液性分泌物增多，黏液栓堵塞管口，导致炎性狭窄，出现喘息、呼吸困难等症状［11］。因此，MP感染可引起大小气道阻塞性疾病，与儿童发作性喘息及哮喘急性发作密切相关。已有文献证实，MPP可引起儿童肺功能异常，且哮喘未控制者与CARDSTX检出阳性者间有密切关系，提示MP感染后CARDSTX的高表达与哮喘发作症状的严重度有关［12－13］。目前，儿童MPP的治疗首选以阿奇霉素为代表的大环内酯类抗生素，其对胃肠道刺激比较明显，有肝损害、过敏等不良反应，且随着大环内酯类在儿童呼吸系统疾病中的广泛应用，其耐药问题日益突出［14－16］。

MPP属于中医学“肺炎喘嗽”范畴，儿童肺常不足，易受外感之邪侵袭，肺气郁闭，则肺主宣发肃降功能失调，又因儿童脏腑柔弱，病情传变迅速，外邪更易入里化热，热邪熏蒸，灼伤肺津，炼液成痰，阻塞气道，肃降失权，加重肺气闭阻，肺气郁闭甚则肺朝百脉、主治节之功能受阻，气血运行不畅，气不行则血不畅；加之肺气郁闭则热不得宣透，热邪内蕴，又易炼血成瘀，瘀阻肺络，故临床可见热闭痰瘀交结，互为因果。这与临床中儿童MPP相较于其他病原引起的肺炎存在发热程度重、持续时间长，咳嗽以呛咳、少痰为主，病情缠绵，肺部改变以肺实变为主且多伴高凝状态的临床特点一致。针对儿童MPP以上病理特点，李新民教授总结出儿童MPP具有“病初肺闭尤甚，肺络瘀阻贯穿始终”的病机特点，提出“早期尤重宣肺，活血贯彻始终”的治疗法则，采用清宣通络方治疗。该方由银翘散、麻杏甘石汤、柴葛解肌汤三方化裁而来，方中柴胡、葛根两药可疏解少阳、阳明二经之邪热，配合君药麻黄，可增加宣肺开闭功效，更兼舒畅气机、宣透郁热；金银花合连翘，轻清宣透、清热解毒、芳香辟秽，辛甘大寒之石膏，清而兼透，清肺而不留邪，使肺气肃降有权，同时加入郁金活血化瘀，白僵蚕通络化痰。诸药合用，可奏宣通肺气，调畅气机，开达肺闭，活血通络之功效，与银翘散合麻杏石甘汤比较，本方更侧重于宣通肺气郁闭之病机，在解肌退热的同时，兼顾化瘀通络［17］。

本次研究结果显示，MPP患儿急性期存在大、小气道肺功能不同程度受损及血清CARDSTX高表达，与国内外文献报道一致［18－20］。清宣通络方联合阿奇霉素治疗可有效缓解MPP患儿临床症状，并改善肺功能，其机制可能与降低CARDSTX表达，减轻细胞毒素反应，改善气道黏膜损伤，减少黏液性分泌物有关。