FGF-19联合IFABP对儿童重型创伤性脑损伤合并胃肠功能障碍的诊断价值

魏中南，孙 宁，马 骁，张庆江

(天津市儿童医院 天津大学儿童医院 神经外科，天津300074)

创伤性脑损伤(TBI)在儿童意外伤害中发生频繁，是儿童创伤意外所致死亡的主要因素[1]。急性胃肠功能损伤(AGI)是重型TBI后常见并发症，易引起肠道菌群异位，促进多器官功能衰竭的发生发展，加重病情，增加病死率[2]。因此，尽早发现、干预AGI对于改善重型TBI患儿预后有着重要意义。AGI症状及体征包括腹胀便秘、恶心呕吐、肠鸣音异常、胃残留量增多和胃黏膜损伤等。欧洲重症监护医学会(ESICM)于2012年发布了AGI分级标准，但其判断易受主观因素的影响[3]，使得其临床应用受限。因此，寻找早期AGI诊断生物标志物至关重要。肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)是一种肠黏膜损伤的早期敏感指标，已被发现与脓毒症、肺炎等患者胃肠功能障碍紧密关联[4-5]。成纤维细胞生长因子19(FGF-19)作为FGFs家族的重要成员，在胆汁酸合成过程中有着重要调节作用。研究发现，FGF-19与代谢性疾病密切相关，且可作为评价克罗恩病患者回肠功能的敏感指标[6]。目前，儿童重型TBI合并AGI尚缺乏有效早期诊断标志物。本研究通过观察重型TBI患儿血清IFABP、FGF-19水平，探讨血清IFABP、FGF-19水平与胃肠功能障碍的关系，供临床诊断参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月-2020年12月入住天津市儿童医院神经外科重症病房(NICU)的重型TBI患儿56例为研究对象，按有无胃肠功能障碍分为TBI合并胃肠功能障碍组与TBI未合并胃肠功能障碍组。纳入标准：(1)有明确颅脑外伤史，并经影像学检查(CT、X线等)确诊为颅脑损伤；(2)年龄1个月-14岁；(3)格拉斯哥昏迷评分法(GCS)≤8分；(4)入住NICU>72 h。排除标准：(1)有消化系统基础疾病者；(2)有免疫缺陷疾病史者；(3)肿瘤患儿；(4)有长期抗生素、激素使用史者。TBI相关胃肠功能障碍参照2012年ESICM公布的AGI分级定义[3]。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理标准，所有患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 血样采集

入NICU时，采集患儿外周静脉血，离心(3 000 r/min，10 min)分离血清，置于-80℃环境下备用。血清IFABP、FGF-19检测均采用酶联免疫吸附法进行，试剂盒分别为美国R&D公司、杭州联科生物技术股份有限公司产品。

1.3 观察指标

收集患儿一般情况，包括性别、年龄、CT检查结果、GCS评分。实验室指标：①血常规指标：包括白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)；②反映器官功能的指标：包括总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等；③凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)等。所有指标均于入住NICU 24 h内收集完成。结局指标为NICU病死率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

56例重型TBI患儿，中位年龄4岁，其中<1岁10例(17.86%)，1-3岁16例(28.57%)，3-14岁30例(53.57%)；男32例(57.14%)，女24例(42.86%)；病死率为23.21%(13/56)。按有无胃肠功能障碍分为TBI合并胃肠功能障碍组(n=22)与TBI未合并胃肠功能障碍组(n=34)。两组年龄、性别、CT检查结果、GCS评分、入院时间均无统计学差异(P>0.05)；此外，TBI合并胃肠功能障碍组病死率为27.27%，相比TBI未合并胃肠功能障碍组(20.59%)呈增高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 TBI患儿一般情况

2.2 血清实验室指标与重型TBI合并胃肠功能障碍的关系

TBI合并胃肠功能障碍组入NICU时血清IFABP显著高于TBI未合并胃肠功能障碍组(P<0.05)，FGF-19显著低于TBI未合并胃肠功能障碍组(P<0.05)；此外，TBI合并胃肠功能障碍组ALB水平低于TBI未合并胃肠功能障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他实验室指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 重型TBI患儿合并胃肠功能障碍与未合并胃肠功能障碍组实验室指标比较

2.3 Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析显示，IFABP与重型TBI患儿并发胃肠功能障碍的OR值为1.129，95%CI为1.007-1.265；FGF-19与重型TBI患儿并发胃肠功能障碍的OR值为0.937，95%CI为0.887-0.990；因此，高IFABP水平及低FGF-19水平是儿童重型TBI合并胃肠功能障碍的独立危险因素。见表3。

表3 重型TBI患儿合并胃肠功能障碍的Logistic回归分析

2.4 血清IFABP、FGF-19预测重型TBI患儿合并胃肠功能障碍的ROC曲线

ROC曲线显示，IFABP预测儿童重型TBI合并胃肠功能障碍的曲线下面积为0.878(95%CI 0.763-0.950)，FGF-19对应的曲线下面积为0.851(95%CI 0.730-0.932)，两者效能比较差异无统计学意义(Z=0.353，P=0.724)；二者联合的曲线下面积为0.975(95%CI 0.892-0.998)，均高于单一IFABP或FGF-19，差异有统计学意义(Z=2.098、2.728，P=0.036、0.006)。见表4。

表4 血清IFABP、FGF-19及其联合对重型TBI患儿合并胃肠功能障碍的诊断效能

3 讨论

本研究探讨IFABP、FGF-19对于儿童TBI合并胃肠功能障碍的早期诊断价值。通过对56例重型TBI患儿入NICU时的血清IFABP、FGF-19与入住NICU期间有无胃肠功能障碍的相关性分析发现，血清IFABP、FGF-19均可作为预测儿童TBI合并胃肠功能障碍的敏感指标，其阈值分别为442.51 pg/ml和59.61 μg/ml。

研究表明[7]，重症监护病房患者50%以上会出现≥1种胃肠道症状。本研究中，TBI患儿胃肠功能障碍发生率为39.29%(22/56)。胃肠功能障碍发生与危重症患者不良预后存在关联，会增加病死率[8-9]。本研究中，TBI合并胃肠功能障碍组病死率为27.27%，相比TBI未合并胃肠功能障碍组(20.59%)呈增高趋势。早期识别儿童重型TBI合并胃肠功能障碍并及时干预对改善预后至关重要，但目前尚缺乏有效的早期诊断标志物。

IFABP是一种低相对分子质量的蛋白物质，仅存于小肠黏膜微绒毛顶端，组织特异性强。当机体遭受创伤，引起胃黏膜受损时，黏膜通透性增加，IFABP会释放入血，使得血清IFABP表达增高，因此可作为早期反映胃肠功能损伤的敏感标志物[10-11]。研究发现[12]，IFABP对胃肠缺血非常敏感，对于肠缺血性损害有着重要的诊断意义。Ademuyiwa等[13]研究表明，IFABP可区分肠坏死，血清IFABP水平随着肠坏死严重程度的增高而增高。范晓蕾等[14]研究显示，肺炎患儿血清IFABP表达水平随着AGI分级提高而增高，与危重评分呈现负相关关系。上述研究均提示血清IFABP对于危重症患者病情及胃肠功能损伤有诊断价值。本研究显示，IFABP与TBI患儿合并胃肠功能障碍显著相关，可作为儿童重型TBI合并胃肠功能障碍的早期诊断标志物，这与葛唱等[15]报道一致。

FGF-19是一种具有类激素作用的细胞因子，主要由远端小肠分泌，不仅能够调节糖代谢，还在胆汁酸合成过程中有着重要调节作用[16-17]。FGF-19不仅与代谢性疾病密切相关，且可作为评价克罗恩病患者回肠功能的敏感指标[18]。TBI早期肠上皮细胞出现损伤会对肠源性因子的分泌产生影响，这些因子的监测有助于早期识别胃肠功能障碍。FGF-19作为一种肠道分泌的蛋白物质，检测其表达可能对肠道病变有提示作用。本研究显示，TBI合并胃肠功能障碍组入NICU时的FGF-19水平显著低于TBI未合并胃肠功能障碍组，并且多因素Logistic回归分析显示，低FGF-19水平是儿童重型TBI合并胃肠功能障碍的危险因素，这充分表明FGF-19水平与儿童重型TBI合并胃肠功能障碍具有相关性；此外，血清FGF-19早期诊断儿童TBI合并胃肠功能障碍的ROC曲线下面积为0.851，截断值为61.76 μg/ml时，其敏感度为90.9%，特异度为73.5%。由此认为，血清FGF-19对儿童重型TBI合并胃肠功能障碍具有预测价值，可作为早期诊断标志物，其在胃肠功能障碍中的评估意义值得深入研究。

联合多项生物标志物，能够有效弥补单项标志物所存在的不足，从而提高诊断效能。本研究还显示，IFABP联合FGF-19诊断儿童重型TBI合并胃肠功能障碍的曲线下面积为0.975，均高于单一IFABP或FGF-19，表明二者联合检测可提高诊断效能。本研究存在不足，首先，样本量较小，所得结果难免存在统计偏差，有待通过大样本人群中进行验证；其次，未能对TBI合并胃肠功能障碍患儿的胃肠功能损伤程度进一步作亚组分析。尽管存在上述局限，但IFABP、FGF-19与TBI合并胃肠功能障碍之间的关系，为胃肠功能损伤的诊断研究提供了新的视角。

综上所述，高IFABP水平及低FGF-19水平是儿童重型TBI合并胃肠功能障碍的独立危险因素，血清IFABP、FGF-19均可作为预测重型TBI患儿合并胃肠功能障碍的新型生物标志物，且二者联合使用能够提高诊断效能。