移植肾脏病临床特点与病理类型的相关性分析

王锁刚，李 伟，翟琼瑶，卢 鹏，迟凯凯，王光策

(河南中医药大学第一附属医院 泌尿外科一病区，河南 郑州450003)

移植肾脏病是肾移植术后因免疫性和非免疫性因素导致移植肾损伤而引起各种并发症的总称，是影响肾移植受者和移植肾长期存活的最重要原因。移植肾组织活检病理作为移植肾脏病诊断的“金指标”，为临床个体化治疗提供可靠的参考价值[1]。积极探索移植肾脏病的病因诊断、临床特点和病理学特征对指导临床规范化治疗具有重要的现实意义。为全面了解移植肾脏病的发病特点和临床病理学特征，提高临床诊治水平，通过对332例移植肾脏病患者行移植肾指征性病理活检，结合临床表现，详细分析移植肾组织病理学特征，探讨临床特点与病理类型的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集河南中医药大学第一附属医院2008年1月至2020年3月332例行移植肾穿刺活检的移植肾脏病患者临床资料。其中，男性271例，女性61例，平均年龄(41.53±6.12)岁。除10例为二次肾移植外，余均为首次肾移植。

1.2 免疫抑制剂的应用情况332例肾移植受者围术期应用巴利昔单抗20 mg或兔抗人免疫球蛋白(ATG)25-50 mg进行免疫诱导治疗，术中应用甲泼尼龙琥珀酸钠500-1 000 mg，术后3天分别应用甲泼尼龙200-500 mg/d，术后第2天开始口服麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)/吗替麦考酚酯(MMF)+他克莫司(FK506)/环孢素(CsA)+泼尼松片/甲泼尼龙片三联免疫抑制方案防治排斥反应，其中EC-MPS1080 mg/d或MMF1500 mg/d，FK506 2-3.5 mg/(kg·d)或CsA5-6 mg/(kg·d)，根据血药浓度调整FK506或CsA剂量；第4天起口服泼尼松片20-25 mg/d或甲泼尼龙片16-20 mg/d，逐渐减量至泼尼松片5 mg/d或甲泼尼龙片4 mg/d长期维持治疗。

1.3 移植肾脏病的临床分型①无尿或少尿型：尿量<100 ml/d为无尿，尿量<400 ml/d为少尿；②隐匿性肾炎型：临床症状轻微，无明显水肿、高血压等，主要表现为轻度蛋白尿(<0.5 g/d)或(和)镜下血尿；③肾炎综合征型：轻-中度蛋白尿(≥0.5 g/d)，或(和)血尿、管型尿，伴有水肿、高血压、肾功能不全；④肾病综合征型：大量蛋白尿(≥3.5 g/d)、低白蛋白血症(≤30 g/L)、高脂血症、水肿；⑤肾功能不全型：主要表现为血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)升高，伴水肿、高血压、贫血等。

1.4 移植肾穿刺活检的适应证本组332例移植肾病理均为指征性活检，肾移植术后出现少尿或无尿、蛋白尿、血尿、水肿、高血压、肾功能异常以及经验性抗排斥反应治疗失败者，临床诊断为移植肾脏病，并排除导致肾功能不全的肾前性、肾后性因素。

1.5 移植肾穿刺活检的禁忌证肾移植受者的移植肾穿刺活检的禁忌证包括：(1)恶性高血压；(2)重度贫血；(3)严重的凝血功能紊乱；(4)移植肾积水；(5)移植肾周血肿；(6)移植肾区感染。

1.6 移植肾穿刺、取材、标本制备及检测所有患者签署知情同意书后，在超声定位引导下经皮移植肾穿刺活检术，由本中心有丰富穿刺经验的主治医师操作。患者取仰卧位，移植肾穿刺区消毒、铺巾，彩超定位，应用1%利多卡因作局部麻醉，巴德全自动活检穿刺枪进针，穿刺部位选择移植肾上极或下极背侧，选择点与穿刺点肾脏表面的垂直线呈20°-30°夹角，避开肾血管、输尿管。进针深度应控制在进入肾脏1-2 cm的范围内，进针时应缓慢、并直达移植肾包膜外，快速刺入移植肾实质，穿刺成功后迅速拔出穿刺针，适度按压穿刺部位10-15 min，卧床6 h，24 h后下床自由活动。显微镜下检查是否取到理想的肾组织，按照Banff标准每个合格的病理组织标本中至少包含7个肾小球和1支小动脉[2]，必要时可重复穿刺2-3次。穿刺时应注意避开手术切口瘢痕、肾周血肿、淋巴漏部位及腹腔、髂血管等部位，防止外科并发症。穿刺出移植肾组织即刻分离固定，分别行HE、PAS、PASM及Masson染色及免疫荧光检测，光镜、电镜观察并拍照。

1.7 移植肾病理诊断标准参照Banff移植肾活检诊断与分级体系[3-4]，由经验丰富的肾脏病理科医师对病理结果进行量化评分和分类，并结合移植肾脏病患者的临床表现，做出最终移植肾病理学诊断。

1.8 移植肾脏病临床特点及病理类型的相关性分析分析332例移植肾脏病患者临床表现和移植肾病理改变，比较不同病理类型间临床表现的差异性，总结移植肾脏病患者临床特征和移植肾病理类型之间的相关性。

2 结果

2.1 移植肾脏病的临床特点和症候群分布移植肾脏病患者的临床表现往往为无尿或少尿、血尿、蛋白尿、水肿、高血压、移植肾区肿胀疼痛、肾功能异常等一系列临床综合征。肾移植术后围手术期以无尿或少尿、急性肾功能减退为主要表现，Scr≥400 μmol/L；肾移植术后半年内以短时间出现不同程度蛋白尿、血尿、水肿、高血压及肾功能轻度损害为主要表现的隐匿性肾炎、肾炎综合征或肾病综合征；肾移植术后远期以蛋白尿、伴或不伴血尿、慢性肾功能减退为特点，或者仅表现为肾功能不全，彩超提示移植肾弥漫性损伤改变，阻力指数升高，而调整免疫抑制治疗效果欠佳。本组患者的临床特点为多种症状同时出现的症候群，主要包括无尿或少尿型6.02%(20/332)、隐匿性肾炎型9.04%(30/332)、肾炎综合征型17.17%(57/332)、肾病综合征型22.89%(76/332)、肾功能不全型44.88%(149/332)。见图1。

图1 332例移植肾脏病患者的症候群分布

2.2 移植肾穿刺活检及并发症7例穿刺1条肾组织，319例穿刺2条肾组织，6例穿刺3条肾组织，平均每次穿刺针数为(1.9±0.2)次。肾组织标本中肾小球数均在7个以上，小动脉在1支以上。光镜平均每份标本包含肾小球为(13±1.6)个。穿刺成功率为100%。移植肾穿刺术后出现肉眼血尿3例(0.9%)，对症处理2-7 d后血尿消失；移植肾周小血肿2例(0.6%)，卧床1周，复查肾功能末见明显变化，彩超提示移植肾血肿无显著增大。除此之外，未发现移植肾穿刺后动-静脉瘘、大出血以及对肾功能有严重影响或死亡等严重并发症。

2.3 移植肾病理类型分布移植肾脏病的肾脏病理表现呈多样性，肾移植术后早期主要以急性排斥反应、急性肾小管坏死等急性病变为主；随着肾移植时间的推移，移植肾病理类型以慢性排斥反应、慢性移植物肾病、移植肾小球病、移植肾交界性病变、钙调蛋白酶抑制剂(CNI)肾毒性等慢性病变多见；IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病等原发肾病复发或新发也占有一定的比例；感染性相关肾损伤包括BK病毒相关性肾病(BKVN)、间质性肾炎等；还有少数表现为移植肾凝固性坏死、草酸盐肾病、C1q肾病、肾淀粉样变等。见表1。

表1 332例移植肾活检病理特征分布情况(n，%)

2.4 移植肾脏病临床特点与病理类型的相关性通过总结梳理移植肾脏病患者的临床特点，结合移植肾病理的相应变化，发现肾移植术后早期移植肾功能延迟恢复(DGF)往往表现为无尿或少尿、肾功能不全，病理表现以超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性细胞性排斥反应、急性体液性排斥反应、急性肾小管坏死等为主；病理诊断为急性排斥反应患者的临床表现以少尿、血尿及短期内BUN和Scr迅速升高等；慢性排斥反应患者以隐匿性肾炎、肾炎综合征、移植肾肿胀、BUN和Scr缓慢升高等为临床表现；而慢性移植肾肾病、移植肾小球病、移植肾交界性病变、IgA肾病、FSGS、膜性肾病等患者以肾病综合征、血尿、高血压、“爬行肌酐”、移植肾弥漫性损伤改变等为特点；CNI肾毒性包括环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)肾损伤，临床表现为尿量正常或减少，BUN和Scr升高，病理表现为肾小管上皮细胞等立方空泡变性；移植肾活检病理结果证实BK病毒相关性肾病、间质性肾炎、草酸钙盐肾病、C1q病、移植肾淀粉样变等往往表现为短时间内肾功能恶化，预后较差。可见，移植肾脏病临床表现与病理类型有一定的相关性。见表2。

表2 移植肾脏病的临床表现与病理类型的关系(n，%)

3 讨论

肾移植是拯救终末期肾病(ESRD)患者生命最有效的治疗手段。然而，肾移植术后的各种并发症是目前肾移植实践中面临的最大威胁，尤其是移植肾脏病严重影响肾移植受者和移植肾的近期及远期存活。如何尽快明确移植肾脏病的临床特点和病理类型以及二者之间的相关性，并采取有针对性的治疗策略，改善肾移植长期预后，是我国移植医生亟待解决的临床难题。

移植肾脏病的病因及机制复杂，因果交织，临床表现以无尿或少尿、隐匿性肾炎、肾炎综合征、肾病综合征、肾功能不全等症状群多见，尤其是不同程度的蛋白尿为最突出问题之一。在移植肾脏病的发展过程中，常伴有不同程度水肿、高血压、贫血、移植肾区肿胀疼痛、有或无发热等；或者仅仅表现为血肌酐缓慢升高；彩超提示移植肾弥漫性损伤改变，阻力指数升高；怀疑急性排斥反应者，但经验性抗排斥治疗失败；怀疑CNI肾毒性，但CNI减量或调整免疫抑制剂效果欠佳。本组332例移植肾脏病患者，肾移植术后围手术期移植肾脏病以无尿或少尿、肾功能不全为主要表现，术后一周至少一次血液透析，临床定义为DGF[5]；肾移植术后半年内移植肾脏病以短时间出现不同程度蛋白尿、血尿、水肿、高血压及肾功能轻度损害为主要表现的肾炎综合征或肾病综合征；肾移植术后远期移植肾脏病以蛋白尿、伴或不伴血尿、慢性肾功能减退等表现为特点，或者仅表现为缓慢“爬行肌酐”，调整免疫抑制治疗效果欠佳。可见，肾移植术后不同时间内发生移植肾脏病患者的临床特点具有一定的规律性，但应该引起重视的是，持续性蛋白尿是移植肾损伤的标志，与移植肾的远期预后密切相关[6]。

肾移植术后出现移植肾脏病，包括排斥反应、感染、CNI肾毒性及原发肾病新发或复发等是移植肾丢失的主要原因。对于移植肾脏病的诊断及鉴别诊断，移植界学者一直在不断探索新的检测方法，但目前只有移植肾活检病理为临床确定诊断提供最直接、可靠的方法。移植肾脏位置相对固定、距离表皮较近，近年来超声定位用于肾活检，穿刺方法的改进，更加提高移植肾穿刺活检术的成功率，穿刺后并发症明显降低。我院采用超声定位下应用巴德全自动活检穿刺枪行移植肾活检术332例，穿刺的成功率为100%，穿刺术后肉眼血尿发生率为0.9%，肾周小血肿发生率为0.6%，经对症处理均好转，未发现移植肾穿刺后动静脉瘘、大出血以及对肾功能有严重影响或者死亡等严重并发症，提示移植肾活检操作安全性和成功率较高。由于移植肾病理诊断需根据肾小球、血管、间质及肾小管的病变来决定，为满足病理检测和诊断需要，每个移植肾组织标本中肾小球数应在7个以上，小动脉至少1支，移植肾皮髓交界为最佳穿刺部位。

移植肾病理对移植肾脏病的病因诊断和个体化治疗具有非常明确的指导意义。本组移植肾脏病患者中，最常见的病理改变是慢性排斥反应，其次为急性排斥反应、CNI肾毒性、原发病复发或新发等，与国内其他移植中心报道基本相符[7]。肾移植围手术期的移植肾脏病病理表现为超急性排斥反应、加速性排斥反应；肾移植术后早期表现为急性细胞性排斥反应、急性体液性排斥反应、急性肾小管坏死等急性病变；肾移植远期移植肾脏病病理以慢性细胞性排斥反应、慢性体液性排斥反应、慢性移植肾肾病、移植肾小球病、移植肾交界性病变及CNI肾毒性等慢性病变多见，同时IgA肾病、FSGS、膜性肾病等新发或原发肾病复发以及感染性相关肾损伤如BKVN、间质性肾炎也占有一定的比例；移植肾病理结果中有移植肾凝固性坏死、草酸钙盐肾病、C1q病、移植肾淀粉样变等相对少见的病理表现，但预后较差。有研究表明，肾移植后有约30%DGF患者在术后第1周活检即可检测出急性排斥反应[8]。可见，移植肾病理表现复杂多样，排斥反应占着主导地位，是导致移植肾失功能的最主要原因之一。然而，肾移植术后不同时期移植肾病理表现的个体差异性较大，尤其是体液性排斥反应(AMR)的诊断、分级和分期面临的最大挑战是AMR的病理学特征随肾移植时间的推移而变化[9]，结合肾小球病变的组织学特征，肾小球C4d沉积可能是诊断AMR的标志物[10]。总之，移植肾活检病理是十分必要的，对移植肾脏病的诊断和治疗提供组织病理学依据。

移植肾脏病的临床特点和病理类型均具有多样性，通过比较不同移植肾病理改变移植肾脏病患者临床表现及预后的差异，为移植医师及病理医师之间构建良好的沟通桥梁。因此，探讨临床特点和病理类型之间的相关性有重要意义。332例患者中，肾移植术后早期DGF的临床表现为无尿或少尿、肾功能不全，病理表现以超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性细胞性排斥反应、急性体液性排斥反应、急性肾小管坏死为主，本研究中病理诊断急性肾小管坏死 6例(1.81%)，发生率比国内外相关报道偏低[11-12]；病理证实为急性排斥反应患者临床表现以少尿、血尿和移植肾功能迅速减退等；慢性细胞性排斥反应、慢性体液性排斥反应患者以不同的蛋白尿、移植肾肿胀、慢性移植肾功能减退等为临床表现；而慢性移植肾肾病、移植肾小球病、移植肾交界性病变、IgA肾病、FSGS、膜性肾病等患者以大量蛋白尿、血尿、高血压、贫血、“爬行肌酐”等为特点；CNI肾毒性如CsA、FK506等免疫抑制剂肾中毒，临床表现为尿量正常或轻度减少，而肾功能异常，病理表现为肾小管上皮细胞等立方空泡变性；移植肾活检病理结果证实移植肾凝固性坏死、草酸钙盐肾病、C1q病和移植肾淀粉样变患者往往表现为短期内移植肾功能恶化，预后差。可见，临床表现和移植肾病理损伤呈正相关，症状越复杂，移植肾病理损伤程度越重；移植肾脏病的临床特点与病理类型具有良好的相关性。

综上所述，移植肾病理为判断移植肾损伤提供了重要依据，要重视移植肾活检，加强临床病理学特征研究，对制定基于移植肾病理的移植肾脏病个体化治疗方案具有十分重要的意义。然而，移植肾活检为有创性操作，不能用于常规动态观察病情变化，并非每一个患者都适合并愿意接受这项检查，在临床中常常需要根据患者的临床表现来推测移植肾损伤的程度，为移植肾脏病的治疗及评估预后提供可靠的依据。然而，本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能存在一定的偏倚。关于移植肾脏病临床与病理的相关性尚需进一步深入研究，以便更好的依据临床症状来判断移植肾病理损伤程度，提高移植肾脏病的诊治水平。