基于文献报道中医古方治疗前列腺癌的用药分析

吴 威，李 楠，于长禾，张会永

1.珠海科技学院，广东 珠海 519041

2.辽宁中医药大学 中医脏象理论及应用国家教育部重点实验室，辽宁 沈阳 110847

3.北京中医药大学东直门医院，北京 100700

4.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032

前列腺癌是全世界男性泌尿生殖系统最常见的肿瘤之一。在美国成年男性人群中，前列腺癌是发病率最高的恶性肿瘤，是第2位的癌症死亡原因[1]。在我国，前列腺癌从30年前的罕见肿瘤、20年前的少见肿瘤，到如今已跃居我国男性恶性肿瘤发病率第6位，是近10年中发病率升高最快的常见肿瘤[2-3]。有数据显示预计到2030年，前列腺癌将会成为我国男性癌症死亡的第3大疾病[4]。前列腺癌患者早期表现出的临床症状较少，80%患者在确诊时已错过最佳手术治疗时机，内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方法，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有病例均转为雄激素非依赖性前列腺癌，进而发展为激素抵抗性前列腺癌[5]。中医药以其辨证论治的独特优势，在治疗肿瘤疾病方面有着悠久的历史，中医古方更是代代相传沿用至今。近年来随着我国对前列腺癌研究的深入，许多中医专家对该疾病的治疗有着独到经验，但尚未形成统一的辨证分型，根据前列腺癌的临床表现，医家公认其属于中医学中“淋证”“尿血”“癃闭”等疾病范畴，病机为本虚标实[6-8]。通过查阅中医临床运用古方辨证治疗前列腺癌的相关文献，发现有关古方治疗前列腺癌的临床研究数量有限，随机对照研究大多没有说明盲法的实施及失访或脱落病例的记录与分析，证据级别普遍偏低[9]，无法体现中医古方治疗前列腺癌应用情况的整体面貌。而中医学的发展及经验的传承以临床医家作为载体，鉴于中医古方治疗前列腺癌的相关临床研究现状，将纳入研究的文献类型定位于名老中医经验介绍及临床实际病例报道，将古方使用情况做详尽的整理与分析，以期为开展古方治疗前列腺癌的相关研究提供一些新的思路和启示。

1 文献检索

中国全文期刊数据库（CNKI）进入高级检索页面，文献分类目录选择“中医学”“中药学”“中西医结合”，以“前列腺癌”或“前列腺肿瘤”为检索词进行检索，检索项选为“主题”，时间不限，其余条件设为默认；中文期刊服务平台（维普）进入高级检索页面，检索项选择“任意字段”，以“前列腺癌”“中医药”为检索词进行检索；万方数据知识服务平台进入高级检索，文献类型选择期刊论文、会议论文、学位论文，以“前列腺癌”“中医药”为检索词进行检索，检索项选择“全部”。对综述类文献的参考文献进行溯源以提高文献纳入的全面性。检索日期截至2020年7月4日。

将采用中医或者中西医结合治疗前列腺癌或术后不良反应的医家经验和病例报道作为纳入文献，涉及方剂限定在有明确证型对应的古方。

2 文献排除标准

（1）单纯西医治疗或者与中药治疗前列腺癌无关的文献；（2）非治疗性文献；（3）无明确证型；（4）经验方或自拟方。

3 方证整理与统计分析

证型名称根据《中医诊断学》[10]和《中医临床诊疗术语国家标准（证候部分）》[11]做标准化整理，方剂按原名称规范，如将生脉饮整理为生脉散，六味地黄汤、知柏地黄汤分别整理为六味地黄丸、知柏地黄丸，基本方含加减演变的按照原方录入。方剂功能类别根据《方剂学》[12]整理。

用Excel编程建立数据库，运用SPSS 26.0统计软件对证型和方剂进行频数分布分析。运用Cytoscape软件将古方-功能类别-证型的网络图进行可视化分析。

4 数据分析

4.1 数据整理及医家介绍

CNKI中共检索到1031篇文献，万方数据库共检索到1337篇文献，维普数据库检索到660篇文献，对3个数据库检索文献进行去重后，共得到文献2025篇，按照建立的纳入标准严格筛选后共得到38篇医家经验介绍，14篇病例报道，文献类型包括期刊论文、学位论文、会议论文。医家专业背景、荣誉称号等个人资料获得途径有中国医药信息查询平台、医院官网专家介绍栏及已发表的文献，整理结果见表1。

表1 医家荣誉称号及专业背景介绍 (医家顺序不分先后)Table 1 Introductions of doctors’ honorary titles and professional background (doctors in no particular order)

4.2 古方对应证型频数分析

将纳入文献中的古方对应证型规范整理后得到34种，频数分析结果见表2，实证中以湿热蕴结证为多见，频率为10.7%，其次是瘀血内阻证，频率为8.4%，证候要素涉及湿、热、痰、瘀、毒。若排除湿热蕴结证和瘀血内阻证，以肝肾阴虚证最为常见，频率为8.4%，其次是气血两虚证、肾阳虚证、肾气虚证，频率分别为7.6%、6.9%、6.1%，病位主要在肾，涉及肝、脾、肺等。

4.3 常见证型对应古方使用情况

将表2中统计频次大于3的证型结合古方应用情况整理见表3，结果表明用来治疗前列腺癌湿热蕴结证的古方有八正散、萆薢分清饮、萆薢胜湿汤、小蓟饮子；肝肾阴虚证对应六味地黄丸、知柏地黄丸、杞菊地黄丸、滋水清肝饮、左归丸、一贯煎、二至丸；瘀血内阻证对应失笑散、膈下逐瘀汤、抵当丸、血府逐瘀汤、桃仁红花煎；气血两虚证对应十全大补汤、归脾汤、八珍汤、圣愈汤；肾阳虚证对应真武汤、阳和汤和右归丸等。同一首方剂可运用于多个证型的治疗，如六味地黄丸加减可应用于肝肾阴虚证、肾气虚证、肾阴虚证及脾肾两虚证，血府逐瘀汤加减可应用于瘀血内阻证、痰瘀互结证、气滞血瘀证等。

表2 古方对应证型频数分布情况Table 2 Frequency analysis of the syndromes related to the ancient prescriptions

表3 证型对应古方使用情况Table 3 The usage of the ancient prescriptions related to the syndromes

4.4 古方使用情况频数分析

经过整理，共得到64种古方，频数分析结果表明现阶段临床上中医辨治前列腺癌最常用的古方为六味地黄丸，频率8.3%，其次是八正散7.7%、知柏地黄丸5.9%、肾气丸4.1%、四君子汤4.1%、右归丸3.6%等。当归贝母苦参丸、大黄蛰虫丸、甘草泻心汤、桂枝加桂汤、薯蓣丸、小柴胡汤等经方的使用率较低，频数为1，频率为0.6%，见表4。

4.5 古方功能类别频数分析

将方剂按照功能分类整理后发现以补益剂、祛湿剂、理血剂为主。补益剂中补阴剂的使用率最高，为21.6%，其次是补气剂，频率为12.6%。祛湿剂中的清热祛湿剂和理血剂中的活血祛瘀剂也有较高的使用频率，分别达到12.0%、11.4%，详见表5及图1。（未在《方剂学》[12]中明确记载的古方有滋肾通关丸、添精补髓丹、当归贝母苦参丸和大补元煎，根据表1医家经验对应证型将其分别归类于清热祛湿剂、阴阳并补剂、清热祛湿剂、补阳剂。）

4.6 古方-功能类别-证型网络分析

应用Cytoscape软件对古方-功能类别-证型的复杂网络关系进行可视化分析（图2），蓝色节点代表古方的功能类别，红色节点代表古方对应证型，粉色节点代表的古方分布在网络图中最外侧。对古方-功能类别-证型网络进行分析后，分别对古方、功能类别以及对应证型在网络中按度值大小进行排列，节点越大度值越高。度值代表网络中某节点与其他节点的关联情况，进而反映其在网络中的重要程度。结果表明古方功能类别以补益剂为主，其次是祛湿剂、理血剂等。六味地黄丸在网络中有最高的关联程度，其次是四君子汤、知柏地黄丸、肾气丸等。方剂对应证型分布主要集中在肝肾阴虚证、瘀血内阻证、湿热下注证等。

表4 古方使用情况频数分析Table 4 Frequency analysis of the usage of ancient prescriptions

表5 古方功能类别频数分析Table 5 Frequency analysis of the functional categories on the ancient prescriptions

5 结语

中医古方是千百年来中华民族和疾病作斗争的智慧结晶，对解决现代疾病有重要的指导意义。本研究基于文献报道，整理分析中医临床医家辨证治疗前列腺癌的古方今用情况，共纳入38篇医家经验及14篇病例报道，涉及医家大多从事泌尿科、男科及肿瘤科，且有丰富的临床工作经验，这些医家的经验总结对前列腺癌的治疗及相关研究有极高的借鉴价值。

图1 古方功能类别频数分析Fig.1 Frequency analysis of the functional categories on the ancient prescriptions

图2 方剂-功能类别-证型网络图Fig.2 Network of prescription-functional category-syndrome type

通过整理古方对应证型情况，发现实证中湿热蕴结证最为常见，其次是瘀血内阻证，虚证中以肝肾阴虚证，病位主要在肾。有学者采用前瞻性研究，对120例前列腺癌患者进行临床调查，发现证型分布属于脾肾阳虚证、湿热蕴结证、痰瘀闭阻证居多，大部分为偏颇体质，其中湿热质患者最多[64]，提示本身湿热体质的老年男性更容易患病。根据“肾藏精，主生殖，开窍于前后二阴”这一理论及前列腺的解剖位置和功能，“前列腺由肾所主，居于下焦”的观点也被临床医家肯定[24]。证型频数分析结果发现不均匀分布的现象，肺肾阴虚证、肺脾气虚证、心肾不交证的频数为1，这是由于前列腺癌的发展过程中病位由肾波及其他脏腑，因此有了相应的辨证论治。前列腺癌经过相关内分泌或根治性治疗以及放化疗后容易出现多种并发症，包括五心烦热、口干咽燥、疲乏倦怠等阴虚火旺证的表现，甚或自汗盗汗等营卫不和的证候特点，因此古方整理不仅限定在前列腺癌的主证，还包括兼证及合并证。对于证型名称的规范，笔者根据国家标准诊疗术语结合纳入古方情况将其整理以便统计分析，例如将肝肾亏虚，癌毒内蕴证对应六味地黄丸加减整理为肝肾阴虚证对应六味地黄丸，血瘀毒结证、瘀毒阻滞证统一整理为瘀血内阻证，这难免导致“毒”这一证候要素在结果展示中存在一定程度上的缺失。

古方频数分析结果表明现阶段六味地黄丸在前列腺癌的临床治疗中被较多医家使用，方证对应发现此方加减可广泛应用于肾气虚、肾阴虚、肝肾阴虚及脾肾阳虚证前列腺癌患者的治疗。六味地黄丸是滋补肝肾的基础方，主要证候由2部分构成，一是肾阴虚、肾精不足，另有阴不制阳的虚热内扰，常用于以肾阴虚为主的下焦证，消渴等病症的治疗[65]。无论在药理作用还是在临床研究方面，六味地黄丸都对防治肿瘤发挥了重要作用，具体表现在抑制炎症反应、调节免疫力，抑制原癌基因增强抗癌基因的表达，防止癌前病变、对化疗减毒增效、减轻内分泌治疗的不良反应等[66]。相关研究发现六味地黄丸加味联合内分泌治疗能降低前列腺癌患者的肿瘤标志物水平、缩小瘤体、延长患者生存期并改善生活质量[67-69]。

此外，八正散、知柏地黄丸、肾气丸、四君子汤有着较高的使用率。相关研究表明知柏地黄丸联合内分泌治疗相比单纯西医治疗前列腺癌有更佳的疗效，表现在改善中医证候评分，减少不良反应的发生，延长患者的生存时间等[70-74]。而肾气丸能显著改善前列腺癌患者的下尿路症状进而提高患者的生存质量[75]。值得注意的是，研究表明补肾中药具有雄激素样或促雄激素样作用，能直接或间接作用于睾丸的间质细胞刺激睾酮分泌，而高睾酮水平能加重病情，甚则增加前列腺癌患者的心血管事件的风险[76]。部分医家基于“慎用补肾药”的临床实际，提出治疗激素抵抗性前列腺癌“补脾可以代替补肾”“扶正即是祛邪”的理论，在经典补气方四君子汤的基础上，加用陈皮、半夏以健脾燥湿，降气化痰，取六君子汤方义加减治疗晚期前列腺癌患者，药理学研究发现六君子汤方中人参、茯苓、白术、甘草、陈皮、半夏皆有抗肿瘤的作用机制，而四君子汤可通过靶向PTGS2基因加强表达，从而逆转前列腺癌的发展[36,77]。另有学者以随机对照的方法开展了调理脾胃法治疗晚期前列腺癌的临床研究，发现通过调理脾胃能显著改善激素抵抗性前列腺癌患者的生活质量，提高卡式评分、改善排尿症状、疼痛症状和躯体功能，延缓前列腺特异抗原增长速度[78]。此外，古方频数分析结果仅代表使用率的高低，并不能用来评价疗效，本研究中当归贝母苦参丸的使用频次为1，但已有相关研究表明其可以通过抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制迁移以及抑制肿瘤血管生成等多方面发挥抗肿瘤作用[79]。

对古方功能分类整理后发现归属补益剂最多，其次以祛湿剂和理血剂为主，以清热祛湿剂、活血化瘀剂为多见，说明肿瘤疾病往往耗伤人体正气，病情发展过程中易耗气伤血导致津液代谢异常，而变生痰、湿、瘀、毒等病理产物，这为临床治疗前列腺癌以补虚为本，辅以清热祛湿、活血化瘀的治疗方法提供科学依据。更有归属于理气剂的天台乌药散、金铃子散，祛痰剂中的温胆汤、二陈汤等，这些方剂的运用不局限在前列腺癌这一种疾病，只要疾病发展过程中出现气血两虚、气滞血瘀、痰浊等证候即可随证加减应用。古方-功能类别-证型的复杂网络可视化的结果表明在前列腺癌的古方应用中，以补益剂为主，其中六味地黄丸与不同证型的关联程度最高，其次有四君子汤、知柏地黄丸、肾气丸等，说明这些方剂适应证的分布更为广泛。

方剂频数分析、功能分类以及网络关联度的结果与证型频数分析结果有所差异，但并不冲突，根据表2和表3的结果联合分析，湿热蕴结证的频次最高是由于对应古方八正散、萆薢分清饮、萆薢胜湿汤及小蓟饮子的总体使用频率较高，而六味地黄丸加减可应用于肝肾阴虚证、肾气虚证、肾阴虚证及脾肾两虚证等多个证型，故此方在现阶段前列腺癌的治疗中有最高的使用频率，且在网络图中与不同证型有着最高的关联度，结合古方功能分类以补益剂为主的结果，更能体现出前列腺癌的病机特点为虚实夹杂。

本研究基于中医学辨证论治的特色对古方进行筛选，是理、法、方、药在临床上的具体应用的总结，但应有一些不足之处，如在筛选文献过程中发现一些医家应用自拟方药治疗前列腺癌并开展相关临床研究[80-81]，这些经验对前列腺癌的治疗虽有一定借鉴价值，但自拟方的经验亦来源于经典古方，在古方基础上进行加减，故本研究对此类方剂未予录入。综上，本文通过对中医古方治疗前列腺癌临床经验的梳理和总结可为古方治疗前列腺癌现代临床应用提供一定参考和指导，对于前列腺癌的治疗，笔者认为临床仍需开展大样本和严谨的临床试验作为疗效判定的依据，并联合运用现代分子生物学研究方法，探究其药效学机制，以期为经典古方治疗前列腺癌的临床应用提供更全面的科学依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突