C-反应蛋白和NT-pro BNP对老年脓毒症患者死亡和多器官衰竭的预测价值

陆洋 沈浩亮 崔晓莉 刘向新 陈新龙 王逸平

(南通大学附属医院重症医学科，江苏 南通 226001)

脓毒症是危重病人死亡的主要原因，在不同种族患者中发病率不同〔1，2〕。急性生理学与慢性病健康评估(APACHE)Ⅱ评分是最常用于评估患者状况的模型，与正常人相比，脓毒症患者的APACHEⅡ评分更高〔3〕。因为脓毒症患者的死亡率往往很高，通过生物标志物预测脓毒症患者的死亡风险具有十分重要的意义。老年患者常患有多种并发症，脓毒症的诊断可能会被遗漏或延迟〔4，5〕。与年轻患者相比，老年患者脓毒症导致的死亡率更高，老年患者严重脓毒症和脓毒性休克的死亡率约60%〔6〕。因为老年人和年轻人生理状态的不同，老年脓毒症的症状往往与年轻人并不一致且不够明确清晰，使得急诊科室医师早期诊断老年人的脓毒症十分困难〔7〕。老年人随着各器官系统的老化，疾病特点呈现不明确、不具体表现。研究表明对于年轻患者可以准确预测疾病的指标可能不适用于老年人〔8〕。

C反应蛋白(CRP)是一个对炎症、组织损伤和感染非常敏感的标志物〔9〕。也常用于预测和评估重症监护室(ICU)患者的病情及预后〔10〕。研究表明ICU患者CRP水平越高往往伴有更严重的器官功能障碍〔10〕。据报道CRP是评估早期新生儿败血症的重要指标〔4〕，然而CRP目前在老年人中的评价作用尚未进行充分探讨。N末端脑钠肽原(NT pro-BNP)是大脑前激素的非活性多肽利钠肽(BNP)〔11〕，在心脏中合成，随着血流动力学改变而改变，对心力衰竭具有诊断价值〔12〕。在过去几年里，有几项研究提示NT-pro-BNP水平与严重脓毒症有关〔13～15〕。研究表明APACHEⅡ评分结合NT-pro-BNP或CRP水平可能得出类似的死亡率预测效果，但该研究受试者未进行严格的入排选择，年龄差异影响了结果〔16〕。在APACHEⅡ评分的基础上加入NT pro-BNP和CRP是否能提升脓毒症结局的预测价值，目前尚无研究进行充分的探讨。本研究旨在评价NT-pro-BNP、CRP对死亡率的预测价值。

1 材料与方法

1.1研究对象 纳入2017年1月至2018年12月在南通大学附属医院ICU住院的老年患者245例，随访1年。纳入标准：(1)经至少一名重症护理专家和一名医学专家诊断为脓毒症；(2)年龄≥60岁。排除标准：(1)有获得性免疫缺陷综合征；(2)患有肿瘤；(3)入院后24 h内死亡，或研究期间决定停止治疗。患者在入院时被诊断为轻度脓毒症、重度脓毒症或脓毒性休克，随访后225例纳入研究，分为生存组与死亡组。

1.2方法 采用Elecsys法测定NT-pro-BNP水平电化学发光分析(AQT90flex；丹麦雷度米特)。实验室对NT-pro-BNP的检测范围为12～35 000 ng/L。运用饮食在肾脏疾病中的作用(MDRD)研究方程计算了估计的肾小球过滤率(eGFR)：eGFR=186×血肌酐(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×0.742(女性)。在基线检查时，收集所有人口统计学和临床特征其中包括APACHEⅡ评分。在住院期间对患者进行随访。

1.3统计学方法 采用SAS9.4软件进行t检验、χ2检验、单因素Logistic回归分析。连续性变量的优势比(OR)计算每个因素相关的死亡风险。受试者工作特征(ROC)曲线检验其预测ICU死亡率的性能。

2 结 果

2.1研究对象基本资料 与生存组相比，死亡组年龄更大、APACHEⅡ评分更高，感染率更高；NT-pro-BNP、CRP、中性粒细胞(NEU)更高，e-GFR、红细胞比容(HCT)和前白蛋白水平更低(P<0.05,P<0.000 1)。见表1。

表1 研究对象的基本资料

2.2老年脓毒症患者死亡风险预测因素 单因素Logistic回归分析表明，年龄、血浆NT-pro-BNP、CRP、NEU水平和APACHEⅡ评分与死亡风险均呈正相关，HCT和前白蛋白与死亡风险呈负相关。对于老年脓毒症患者，年龄每增加1岁，死亡风险增加41%(OR=1.41，95%CI：1.10～1.53，P<0.000 1)；APACHE Ⅱ评分每增加1分，死亡风险增加42%(OR=1.42，95%CI：1.25～1.58，P<0.000 1)；NT-pro-BNP每增加1 ng/ml，死亡风险增加1.21倍(OR=2.21，95%CI：1.42～3.42，P<0.000 1)；CRP每增加1 mg/L死亡风险增加1.13倍(OR=2.13，95%CI：1.15～3.76，P=0.003)；红细胞比容每增加1%，死亡风险降低19%(OR=0.81，95%CI：0.72～0.95，P=0.003)。

2.3CRP和NT-pro-BNP对老年脓毒症患者的死亡预测价值分析 通过每个预测指标的ROC曲线计算AUC面积评估指标对老年脓毒症患者的死亡的预测价值。其中APACHE Ⅱ评分的AUC为0.837±0.022(P<0.001)，敏感性77.93%，特异性69.21%；NT-pro-BNP的AUC为0.692±0.041(P<0.01)，敏感性82.91%，特异性60.42%；CRP的AUC为0.633±0.041(P<0.01)，敏感性80.01%，特异性49.43%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ评分(均P<0.01)。进一步分析NT-pro-BNP或CRP结合APACHE Ⅱ评分的预测价值发现，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC为0.871±0.032(P<0.000 1)，敏感性82.12%，特异性69.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC为0.851±0.391(P<0.000 1)，敏感性84.91%，特异性77.9%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC为0.866±0.51(P<0.000 1)，敏感性88.4%，特异性78.4%；在APACHE Ⅱ评分的基础上加入NT-pro-BNP或CRP能提升对老年脓毒症患者死亡的预测价值。

2.4CRP、NT-pro-BNP对老年脓毒症患者的多器官衰竭预测价值分析 通过每个预测指标的ROC曲线计算AUC面积评估指标对老年脓毒症患者的多器官衰竭的预测价值。其中APACHE Ⅱ评分的AUC为0.751±0.031(P=0.007)，敏感性74.58%，特异性80.28%；NT-pro-BNP的AUC为0.771±0.036(P=0.008)，敏感性76.23%，特异性66.45%；CRP的AUC为0.671±0.032(P=0.004)，敏感性77.10%，特异性44.34%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ评分(P<0.05)。进一步分析NT-pro-BNP或CRP结合APACHE Ⅱ评分的预测价值发现，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC为0.823±0.021(P<0.000 1)，敏感性83.27%，特异性81.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC为0.801±0.022(P<0.000 1)，敏感性81.31%，特异性73.80%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC为0.824±0.026(P<0.000 1)，敏感性83.45%，特异性80.18%；与APACHE Ⅱ评分相比，在APACHE Ⅱ评分的基础上加入NT-pro-BNP或CRP能提升对老年脓毒症患者多器官衰竭的预测价值。

3 讨 论

生物标志物对脓毒症患者病情的评估并不充分。尽管已经发现许多生物标志物与脓毒症有相关性，但这些生物标志物在预测脓毒症的预后方面并没有充分发挥作用〔17〕。年龄可能是干扰生物标志物预测能力的一个重要因素，因此，本研究在老年人群中充分研究脓毒症患者预后预测模型的敏感性。

研究表明降钙素原水平可预测脓毒症的发生，并可用于预测脓毒症患者的预后〔18〕。然而，最近的一些研究表明降钙素原可预测老年人脓毒症，但不能准确脓毒症患者的死亡风险〔19，20〕。本研究还表明，NT-pro-BNP和CRP水平是老年脓毒症患者死亡率的独立预测因素。虽然NT-pro-BNP和CRP单独的预测能力低于APACHEⅡ评分，但在APACHEⅡ评分的基础上加入CRP、NT-pro-BNP或两者兼有可以显著提升预测价值。

NT-pro-BNP是一种临床诊断的生物标志物，常用于心血管疾病患者的危险分层〔21〕。近年来，与其他生物标志物相比，NT-pro-BNP在研究中显示出了对脓毒症患者更高诊断和预后的敏感性和特异性〔22〕。有研究发现脓毒症患者NT-pro-BNP水平与APACHEⅡ评分呈显著正相关，同时与脓毒症患者预后存在一定的相关性〔23〕。有研究还发现脓毒症患者的NT-pro-BNP水平与心功能不全有关〔24〕。CRP是一种对组织损伤和感染诊断特异、敏感的生物标志物〔25〕。有研究也提示CRP可能是器官衰竭的一个指标，目前广泛应用于脓毒症的诊断〔26〕。 CRP常用于预测脓毒症患者的死亡风险，但目前还没有任何研究对CRP与NT-pro-BNP联合应用在预测高血压中的价值进行探讨。研究表明CRP水平也是ICU老年脓毒症患者死亡的一个独立预测因子〔27〕。CRP、 NT-pro-BNP对于老年脓毒症患者多器官衰竭的预测价值与对死亡的预测价值基本一致。

本研究存在一定的局限性。首先本研究纳入的都是75岁以上的老年脓毒症患者，对于研究结论推广到更广泛的人群有一定限制。其次，本研究主要通过AUC评估各项指标的预测价值，纳入更多有效测量模型有助于研究结论更可靠。