老年症状性外周动脉疾病患者运动康复后血管和炎症生物标志物的变化

贾志 李龙雨 王丽红 贾彦青 郑彬彬

(1天津市北辰医院 心内科，天津 300400；2泰达国际心血管病医院内1科)

由于生活方式和饮食结构的改变，近年来中老年外周动脉疾病(PAD)发病率越来越高，与之伴随而来的是高昂的治疗费用，恶化的生活质量和患者的高死亡率〔1〕。据统计，有40%～75%的PAD患者在行走过程中可出现症状性腿痛和跛行症状，最终导致残疾〔2〕。此外，PAD患者的心血管负担、炎症和氧化应激反应也比非PAD患者更重〔3〕。炎症和氧化应激通过破坏线粒体功能导致骨骼肌能量生成减少〔4〕，细胞凋亡增加和肌肉衰减症。因此，炎症和氧化应激的生物标志物与PAD症状患者在骨骼肌功能评估，如跑步机耐力测试、6 min步行测试等指标具有一定相关性〔5〕。适当运动可以降低老年人氧化应激水平，增强机体对氧化应激的反应能力〔6〕，表明缺血预处理可能与反复的运动训练有关。有研究表明，在症状性PAD患者中，较高水平的社区日常活动与较高水平抗氧化能力及较低水平的炎症相关〔7〕，而对比正常人群，PAD患者血液中的氧化应激标志物并没有增加〔8〕。表明慢性运动可以提高抗氧化能力和炎症，且不会对有症状的PAD患者氧化应激产生负性影响。既往有研究报道，专业指导下的健身锻炼可降低循环中的血管和炎症生物标志物水平，如E-选择素、细胞间黏附分子(ICAM)-1和白细胞介素(IL)-6〔9〕。最近居家运动也已被发现可改善PAD患者的症状〔10～12〕。对PAD患者和临床医护人员而言，相比监督下的运动，居家运动显然有许多优点，如需要更少的时间、精力和资源等。然而，鲜有研究评估居家运动(比监督下的运动速度更慢，运动强度更低)是否会引起血管和炎症生物标志物的变化〔13〕及这些变化是否与监督运动不同。本研究旨在比较有症状的PAD患者居家运动、监督运动和轻度阻力训练运动后血管和炎症生物标志物的变化。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入150例有腿痛症状的老年PAD患者，且招募的患者入组前1年内未进行过系统的运动康复训练。采用随机数表法将患者等比例分配至居家运动组(n=50)、监督运动组(n=50)和阻力运动对照组(n=50)。PAD患者采样前除日常服药被允许外，需保证禁食8 h及以上。研究者对患者进行病史问询和体格检查，其中包括人口学信息、身高、体重、腰围、心血管危险因素、共病情况、跛行史、踝/臂指数(ABI)和日常服药记录等。150例患者中有27例没有完成研究，其中阻力运动对照组8例，监督运动组12例，居家运动组7例。3组慢性肾脏病患病率和脑卒中病史差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别、体重指数(BMI)、心血管病史、吸烟史等均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 3组基线一般性状特征

1.2干预方法 居家运动计划：以居家为基础的锻炼计划，要求患者坚持3个月的间歇性步行训练，强度需达到轻度至中度跛行疼痛，每周至少3 d，步速可以自行选择。监督运动计划：在研究人员监督下的现场跑步机上进行锻炼，同时患者还需佩戴一个步行活动监测器。该计划要求患者坚持3个月的间歇性跑步机步行，强度需达到轻度至中度跛行疼痛，每周3 d，在研究人员的直接现场监督下，锻炼持续时间逐步增加。阻力运动对照组训练计划：研究人员现场监督阻力训练,训练期间不包含任何步行运动，仅依靠健身重量器材进行上肢和下肢的阻力运动，一组重复15次，每周3次。如果无法耐受，可换健身绷带继续训练。

1.3运动能力指标 分级最大跑步机测试：患者进行分级跑步机方案，以获得与运动表现相关的结果指标。跛行起病时间(COT)为患者从步行开始至首次感觉到疼痛的时间。步行达峰时间(PWT)为患者由于疼痛而不能继续步行训练的时间。COT和PWT是量化跛行严重程度的指标。此外，小腿肌肉血红蛋白氧饱和度(StO2)也在跑步机测试期间通过连续红外检测进行测量并以此为依据记录运动过程中小腿StO2达到最小值所需的时间。

6 min步行测试：通常是在跑步机测试后的1 w内，患者进行一次6 min的地面行走测试。测试安排在无障碍的走廊，要求患者以能承受的最大步速快步走6 min，并记录下6 min的步行距离，以此简单评估PAD患者的运动能力。

1.4炎症和氧化应激指标 血清抗氧化能力：羟基自由基抗氧化能力(HORAC)使用OxiSelect HORAC活性测定法测量，以确定抗氧化酶和其他氧化还原分子抵消氧化应激有害影响的能力。

循环炎症和血管生物标志物：人脂肪因子磁珠试剂盒用于测定肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β和IL-6;E-选择素测定选用Milliplex人心血管疾病pannel 1试剂盒;采用免疫分析法检测血管内皮生长因子(VEGF)-A。使用二喹啉甲酸(BCA)试剂通过分光光度法定量测定样品蛋白质含量。

1.5统计学分析 采用SPSS20.0软件进行方差分析、χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1运动功能变化结果 为期3个月的训练期间，阻力运动对照组完成了71%的耐力训练课程，监督运动组完成了86%的步行课程，居家运动组完成了70%的步行课程。训练后，阻力训练、监督运动和居家运动组COT时间变化〔(48±32)s、(209±43)s、(106±35)s〕差异有统计学意义(P=0.004)；PWT时间〔(28±34)s、(208±34)s、(52±36)s〕差异有统计学意义(P<0.001)；6 min步行距离〔(12±10)m、(22±10)m、(72±10)m〕差异有统计学意义(P<0.001)。此外，监督锻炼组COT增加(P=0.031)和PWT增加(P=0.003)大于居家锻炼组，而居家锻炼组6 min步行距离增加大于监督锻炼组(P<0.001)，而阻力运动训练前后COT、PWT、6 min步行距离差异不明显(P>0.05)。3组跑步测试小腿最低StO2的时间〔(10±55)s、(169±53)s和(125±46)s〕差异有统计学意义(P=0.002)，步行运动组训练前后StO2有差异(P=0.014)，但两组间变化差异无统计学意义(P>0.05)，阻力运动对照组训练前后差异不明显(P>0.05)。

2.2循环炎症和氧化应激指标变化结果 3组HORAC、E-选择素和VEGF-A训练前后变化差值水平差异有统计学意义(P=0.004、0.041、0.004)。在居家运动组中，训练后HORAC (P=0.008)、VEGF-A (P=0.031)中值显著增加，E-选择素中值显著降低(P=0.007)的中值显著增加。此外，居家运动组和监督运动组HORAC(P=0.009)、VEGF-A(P=0.007)和E-选择素(P=0.042)训练前后差异更明显。见表2。

表2 3组循环中炎症、抗氧化能力和血管生物标志物水平比较〔M(P25～P75〕

3 讨 论

本研究结果提示老年PAD患者抗氧化能力的增加，与既往研究结论趋势一致，即在有症状的老年PAD患者中，基线活动水平与HORAC呈正相关〔7〕，表明缺血预处理可能在习惯性运动对循环抗氧化能力的有益影响中起一定作用〔14，15〕。

本研究还表明居家运动引起新生血管生成增加，内皮源性炎症减轻。既往研究也发现在8 w的运动训练后，老年PAD患者E-选择素减少〔10〕。但本研究关于居家运动后血清VEGF-A的变化结果不同于近期的一项非随机运动试验〔9〕，该试验发现血清VEGF-A在非监督运动项目中没有变化，却在监督运动项目中增加〔16〕。Jones等〔17〕也报道VEGF-A在监督运动12 w后降低，在居家运动项目后保持不变，因此运动对老年症状性PAD患者VEGF-A的影响结论并不一致,有待进一步探索。

此外，本文观察到居家运动后有症状的老年PAD患者血糖降低，监督运动后血糖无明显变化。鉴于以前发现有症状的老年PAD患者空腹血糖升高与外周循环、患者感知的步行能力、健康相关的生活质量和久坐行为有关〔18〕，在家锻炼后血糖降低具有特殊意义。糖尿病会损害微循环，代谢综合征会损害动脉粥样硬化闭塞症患者的ABI和跛行距离〔19〕。这一事实表明，居家运动计划(通常在比传统的监督跑步机训练计划更低的运动强度下进行)可用于改善有症状老年PAD患者的糖代谢调控，对其预后相比于监督运动或有更好的作用效果。