超声引导下经皮射频消融联合促性腺激素释放激素类似物治疗对子宫腺肌病患者卵巢功能及妊娠结局的影响

杨平芳，吴改娜，王铃，程晓伟，赵小萌，王微*

子宫腺肌病(adenomyosis，ADM)是子宫内膜腺体及间质异位于子宫肌层形成的病变，临床表现为痛经、经量异常、子宫增大等，还易继发不孕，可对患者生殖健康及生活质量造成极大影响[1]。手术是治疗ADM的有效手段之一，既往所采用的开腹手术对机体有较大创伤，患者接受度低。超声引导下经皮射频消融(percutaneous radiofrequency ablation，PFA)是一种新兴的微创治疗技术，其原理是通过利用热效应促使靶区组织凝固坏死[2]。因此疗法具有创伤小、患者痛苦少、术后恢复迅速等优势而逐渐取代开腹手术应用于ADM治疗中。但研究发现，单用此疗法对于部分ADM患者痛经、月经失调症状改善效果欠佳[3]。促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRH-a)为一种人工合成肽类化合物，对激素依赖性疾病可起到一定治疗作用。本研究观察超声引导下PFA联合GnRH-a治疗ADM的效果，以期为治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择保定市妇幼保健院2017年6月至2018年5月诊治的96例ADM患者，纳入标准：① 符合《妇产科学》[4]有关ADM的诊断标准，且以痛经为主诉就诊；② 病灶直径超过3 cm；③ 非月经期；④ 入组前6个月未采取药物及其他治疗方法；⑤ 有生育要求；⑥ 自愿接受相应的治疗方案，并于知情同意书上签字。排除标准：① 合并子宫肌瘤等妇科疾病；② 合并重大躯体疾病而不能耐受治疗；③ 合并其他手术禁忌或对受试药物过敏；④ 沟通障碍，不能很好地依从治疗；⑤ 未婚或绝经后患者。按照随机数字表法将患者分为对照1组、对照2组、研究组，各32例。对照1组年龄28～43岁，平均(35.71±4.48)岁；病程2～9年，平均(5.62±1.84)年；体重指数(body mass index，BMI)(22.69±2.07)kg/m2。对照2组年龄27～43岁，平均(34.92±4.31)岁；病程3～9年，平均(6.03±1.87)年；BMI(22.54±1.96)kg/m2。研究组年龄29～43岁，平均(36.13±4.71)岁；病程2～8年，平均(5.27±1.79)年；BMI(22.30±1.83)kg/m2。3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

对照1组实施超声引导下PFA，方法：先用经腹、经阴道超声探头对病灶进行探查，协助患者摆好截石位，对宫颈、阴道做好常规消毒工作后，于超声引导下将射频消融针(StarBurstTM XL)刺入病灶中心位置，根据病灶大小行PFA治疗。PFA温度一般设置为60℃～100℃，功率为30W，PFA时间为25～30 min，PFA范围达到病灶周边1.5 cm。RFA结束后压迫穿刺点10～20 min，以控制出血。同时，可酌情使用抗生素以预防感染。对照2组采取GnRH-a治疗，即在第1次月经来潮的第1～2天皮下注射醋酸亮丙瑞林(生产厂商：中肽生化有限公司，生产批号：20140702)，3.75 mg/次，4周注射1次，连续治疗3个月。

研究组实施超声引导下PFA联合GnRH-a治疗，超声引导下PFA方法同对照1组，PFA治疗后行GnRH-a治疗，GnRH-a用法、用量同对照2组，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 卵巢功能及相关血清指标 于治疗前、治疗3个月后月经来潮第1天采集3组患者空腹静脉血5 mL，经离心处理(3 000 r/min，10 min)获得血清后保存于-70℃环境中待测。采用化学发光免疫分析法检测性激素水平[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)]，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司。同时，采用酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌抗原125 (cancer antigen 125，CA125)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP2)水平。

1.3.2 妊娠结局 治疗结束后对患者进行12～24个月的随访，统计临床妊娠率及其生产情况(足月产或早产、流产等)。

1.4 疗效判定

显效：术后3个月，痛经症状消失，月经转为正常，子宫体积已处于正常范围；有效：痛经症状及月经情况均有所改善，子宫明显缩小；无效：未达到上述标准[5]。显效、有效的比例之和为总有效率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 3组临床疗效比较

3组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=6.568，P=0.037)；采用Bonferroni法进行两两比较显示，研究组总有效率均显著高于对照1组、2组(P均<0.017)，而对照1组、2组比较差异无统计学意义(P>0.017)，详见表1。

表1 3组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 3组血清FSH、LH、E2比较

3组治疗前血清FSH、LH、E2比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后3组血清FSH、LH均较治疗前降低(P均<0.05)，而对照1组血清E2水平和治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，对照2组、研究组血清E2水平较治疗前降低(P均<0.05)；研究组血清FSH、LH、E2均明显低于对照1、2组(P均<0.05)，详见表2。

2.3 3组血清VEGF、CA125、MMP2比较

3组治疗前血清VEGF、CA125、MMP2比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后3组血清VEGF、CA125、MMP2均较治疗前降低(P均<0.05)，且研究组均明显低于对照1组、2组(P均<0.05)，详见表3。

2.4 3组妊娠结局比较

研究组临床妊娠率明显高于对照1组、2组，而流产率明显低于对照1组、2组(P均<0.05)，详见表4。

表2 3组治疗前后血清FSH、LH、E2比较

表3 3组治疗前后血清VEGF、CA125、MMP2水平比较

表4 3组临床妊娠率、生产情况比较[例(%)]

3 讨论

ADM为一种良性子宫疾病，其发病机制不明，多研究认为ADM发生可能是正常子宫肌层内侵入具有活性的子宫内膜组织，因卵巢激素对此病理改变的调控，可致异位子宫内膜组织反复出血，造成周围子宫肌层增生，形成子宫弥漫性病变[6]。因此，ADM亦属于雌激素依赖性疾病。此病可影响生育期女性生殖能力，甚至导致其不孕，原因包括：① ADM发生后机体会长期处于炎症状态，可促使巨噬细胞释放大量肿瘤坏死因子、γ-干扰素等，可对胚胎组织产生毒害[7]；② ADM发生后子宫内膜形态不均，导致受精卵异常蠕动，可增加其着床失败率；③ ADM发生后机体免疫力降低，可致体内氧自由基含量增高，进而会影响子宫内膜容受性，导致胚胎着床难度增加，以及流产率提高[8]。

目前对于此病优先选择保守治疗，当保守治疗失败时方考虑进行手术治疗。超声引导下PFA是治疗ADM的一种微创术式，是利用高频电流在子宫内膜病灶处产生的阻抗性热效应，造成病灶周围血管闭合，进而使得病灶组织细胞因丧失血供而萎缩坏死，还能对病灶周围神经及雌孕激素受体起到有效阻断作用[9-10]。超声引导下PFA可精准定位病灶，实现对病灶的有效清除，且治疗创面较小，利于患者术后恢复。研究证实，通过超声引导下PFA可有效改善患者痛经、经量异常等症状，且对机体伤害小[11]。另有研究发现，单纯行PFA治疗，病灶组织难以被完全坏死吸收，部分残余病灶可能存在活性，导致疾病再度发生[12]。本研究对照1组治疗总有效率为75%，仍有25%的患者治疗无效；治疗后对照1组E2水平和治疗前比较差异不显著。提示单纯行PFA的疗效不理想，故建议在超声引导下PFA基础上联合其他方法对ADM治疗，以获得更佳的预后。本研究观察了超声引导下PFA联合GnRH-a应用于ADM治疗中的效果，结果显示，与对照1、2组相比，研究组总有效率更高。分析原因是GnRH-a为目前治疗雌激素依赖性疾病的常用药，其可发挥持久的抗雌激素作用，于PFA后应用可抑制残余病灶，进而达到更好的治疗效果[13]。FSH、LH为卵巢储备功能评估的重要指标，且其高表达和ADM的发生、发展密切相关[14]。而本研究结果显示，研究组治疗后血清FSH、LH及E2水平均低于同组治疗前及同期对照1、2组。表明此治疗方案可更有效地调节患者性激素水平和卵巢功能。分析其原因和GnRH-a可通过和GnRH受体发生作用而抑制促性腺激素的释放，下调E2水平有关。

相关研究表明，ADM发生同肿瘤一样离不开血管形成[15]。VEGF为一种重要的血管调节因子，其可通过促使内皮细胞钙浓度一过性增高而干扰基因表达，并使基底膜降解速度增快，从而诱导血管生成。Imai等[16]研究亦发现，ADM患者血清VEGF呈高表达状态。ADM存在类似于恶性疾病的生物学特征，可发现CA125等肿瘤标志物水平异常增高。此外，有研究认为，MMP在子宫内膜中的高表达参与子宫内膜异位及定植[17]。在MMP家族中，和ADM关系最为紧密的是MMP2。因此，VEGF、CA125、MMP2可作为ADM治疗效果的辅助评价指标。邹静等[18]研究表明，GnRH-a可降低子宫腺肌病患者血清VEGF、CA125水平。而本研究结果显示，研究组治疗后血清VEGF、CA125、MMP2水平均低于同组治疗前及同期对照1、2组。提示超声引导下PFA联合GnRH-a还可能通过有效下调VEGF、CA125、MMP2水平而发挥治疗作用。对3组妊娠结局进行调查发现，与对照1、2组相比，研究组临床妊娠率更高，流产率更低。分析其原因除和此治疗方案可有效改善病理状态有关外，还在于GnRH-a能降低腹腔液中各种细胞因子水平，调节内环境，增强子宫内膜容受性，从而使受孕率及活产率大大提高[19]。

综上所述，超声引导下PFA联合GnRH-a在ADM治疗中应用疗效较单一超声引导下PFA治疗更佳，可显著改善卵巢功能，明显降低血清VEGF、CA125、MMP2水平，且能够使生育期患者获得良好的妊娠结局。