益气活血法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析*

马媛虹 ，李雁 ，李爱茹 ，高岩 ，李伟 ，蒲琳倩 ，苏连华 ，张红

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学房山医院内科，北京 102400；3.北京中医药大学东直门医院急诊科，北京 100700）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续气流受限为特征，烟草烟雾等有害气体及颗粒的长期刺激，引起慢阻肺患者气道和肺组织长期炎症反应日益加重[1]，与进行性发展的持续气流受限密切相关[2]。2010年COPD全球患病率达11.7%[2]。目前，COPD为全球第4大致死性疾病，随着COPD患病率的不断增长，预计到2030年COPD死亡人数将接近全球死亡总数的8.5%，将成为全球第3大死因疾病[3-4]。COPD患者每年约发生0.5～3.5次的急性加重，慢性阻塞性肺病疾病急性加重期（AECOPD）是COPD患者死亡的重要因素[5]。AECOPD患者肺功能第1秒呼吸容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、第1秒呼气量（FEV1）、第1秒呼气量占预计值百分比（FEV1%pre）、用力肺活量（FVC）均存在明显的异常，同时血气指标二氧化碳分压（PaCO2）、血氧分压（PaO2）、pH等均偏离正常范围。目前，多个研究表明[6-16]，益气活血等中药复方能改善上述指标，对于升高FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC，提高氧分压，降低 PaCO2，调节血液酸碱度等方面作用显著，但尚未经过全面系统的评价。本研究通过检索国内外文献，对符合纳入标准的随机对照试验（RCT）采用Cochrane系统评价的方法对益气活血法治疗AECOPD的疗效及安全性进行客观评估，以期为临床应用提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、the Cochrane Library、EMbase 等数据库，所有检索均截止至2019年7月。中文检索词包括：COPD急性加重期、COPD急性发作、益气、补气、补益、活血、化瘀；英文检索词包括：“acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“yiqi”“huoxue”“reinforcing qi”“activity blood，removing stasis”。

1.2 纳入标准 研究类型为RCT；研究对象为符合公认的AECOPD的临床诊断[17]；干预措施为口服益气活血中药汤剂（剂量、用法及疗程不限）为主，单用或联合西药治疗；对照组应用西医基础治疗；主要结局指标为临床疗效、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC；PaCO2、PaO2、pH；组间均衡性好，年龄、基本病情（如治疗后的 FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC；PaCO2、PaO2、pH），均具有可比性。

1.3 排除标准 临床试验中受试者不符合诊断标准或缺少诊断标准；试验没有设置严格的对照组，或试验的内容设计不严谨；干预措施中所用中药汤剂的组成不明者；结局指标数据缺失或不能获取全文的文献；对于重复发表文献，留取最近的研究。

1.4 资料提取 依据研究内容进行资料提取表的编制，同时由2名研究者各自提取文献资料，进行交叉核对，如意见存在分歧，由第3人参与，共同讨论，协调解决。资料提取内容：文献基本特征，包括文题、作者、发表年份、随机方式等；观察对象的数目基本特征、干预措施、对照措施，疗程、中医治法、中药、组成结局指标、不良反应等。

1.5 偏倚风险评价 参考Cochrane系统评价员手册5.1中的对RCT的偏倚风险评价工具[18]，对纳入文献的偏倚风险进行评估，由2名评价员同时独立地对每一个条目作出评价“high”“low”“unclear”：1）随机序列的产生。2）分配隐藏。3）盲法实施包括研究者和受试者4）盲法实施有无包括结局指标评价。5）结果数据完整性。6）选择性报告研究结果。7）其他偏倚来源。

1.6 数据分析 用软件RevMan5.3对数据进行合并分析。主要结局指标为临床疗效、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC；PaCO2、PaO2、pH，分别用相对危险度（RR）和均差（MD）对结局指标进行合并，并计算95%的可信区间（95%CI）。纳入研究的异质性用 I2判断，I2在 0～40%、30%～60%、50%～90%、75%～100%分别表示异质性为可能不重要、中度、实质性、高度[19]。当 P≥0.10，I2＜50%时，采用固定效应模型分析，反之，则选用随机效应模型进行分析。合并效应检验的显著性水准设为0.05，即P＜0.05时表示不同疗法的疗效差异具有统计学意义。如合并的某项结局指标文献数量超过10个研究，则应用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程 共检索到996篇文献。将各个数据库检索的文献题录导入NoteExpress 3.0软件，通过该软件查重，排除442篇文献；进一步阅读题目和摘要后，排除与本研究无关文献531篇；后下载并阅读全文，排除34篇文献，最终纳入RCT共11篇。本研究的文献筛选流程图和结果见图1。

图1 纳入文献的筛选流程Fig.1 Flowchart of study screening and selection process

2.2 纳入文献特征 共纳入11篇RCT中，1篇英文文献，其余均为中文文献，共818例AECOPD患者。文献发表时间从2011—2018年：1篇文献有脱落及退出[13]，其余试验未提及失访或退出。所有研究均提及各组在年龄、病程、治疗前病情等基线资料方面均衡，差异无统计学意义，见表1。同时统计临床资料中使用频次居前6位的中药，依次是丹参[6-12，15-16]、黄芪[6-9，12-13，15-16]、桔梗[6-9，12，15-16]、党参[6-7，9，11，13，15]、白术[6-7，9，11，13，15]、甘草[6-9，15-16]。

表1 纳入文献特征Tab.1 The characteristics of studies included

2.3 纳入研究偏倚风险 纳入11篇RCT中，均使用随机化原则，采用随机数字表的文献有 5 篇[7，9，11，14-15]，采用随机平行对照的文献有1篇[10]，采用简单随机对照的文献有1篇[12]，采用数字随机法的文献1篇[13]，余3篇文献仅提及随机[8，15-16]；其中用单盲随机的文献有1篇[7]，余10篇文献均未对研究者、受试者、数据分析者实施盲法；有1篇文献基线资料及结局指标数据欠缺[13]；有1篇研究中病例选择因分期较严重的患者导致存在选择性报告偏倚[9]，见图2。

图2 纳入研究偏倚风险的判断Fig.2 Risk of bias graph of studies included in all included studies

2.4 对临床疗效的影响 11项试验[6-16]比较了益气活血法治疗AECOPD对临床疗效的影响，治疗组478例，对照组366例。总体合并后的异质性为I2=0%，P=0.99，表明总体纳入研究无异质性，故采用固定效应模型进行分析。统计结果显示，治疗组降低临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI（1.14，1.27），Z=6.98（P＜0.00001）]，见图3。

图3 临床疗效的森林图和风险偏倚分析Fig.3 The forest plot and risk bias plot of clinical efficacy

2.5 对肺功能 FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC 的影响 9个研究[6-14]报道第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）的比较，纳入研究有异质性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用随机效应模型。结果显示：试验组较对照组FEV1/FVC改善有统计学意义[MD=6.65，95%CI（3.97，9.33），P＜0.000 01]，见图 4。7 个研究[6，10-12，14-16]报道第 1 秒用力呼气容积（FEV1）的比较，纳入研究有异质性（P＜0.000 01，I2=96%），因此采用随机效应模型。结果显示：试验组和对照组比较，FEV1改善有统计学意义[MD=0.40，95%CI（0.16，0.64），P＜0.00001]。6个研究[7-9，13，15-16]报道FEV1%pre的比较，纳入研究无异质性（P＜0.000 01，I2=95%），因此采用随机效应模型。结果显示：试验组和对照组比较，FEV1%改善有统计学意义[MD=9.10，95%CI（3.70，14.49），P＜0.000 01]。4 个研究[10-11，14-15]报道了FVC的比较，纳入研究存在异质性（P＜0.000 001，I2=100%），故采用随机效应模型。结果显示：试验组和对照组比较，FVC改善有统计学意义[MD=1.52，95%CI（-0.21，3.26），P＜0.000 01]。

图4 FEV1/FVC的森林图和风险偏倚分析Fig.4 The forest plot and risk bias plot of FEV1/FVC

2.6 对血气PaCO2、PaO2的影响 血气指标中7个研究[6-7，9，13-16]报道了 PaCO2和 PaO2的比较，5 个研究[6-7，9，14-15]报道了 pH 的比较。结局指标为 PaCO2，纳入研究有异质性（P＜0.000 01，I2=94%），故采用随机效应模型。结果显示在降低PaCO2方面，试验组较对照组PaCO2降低有统计学意义[MD=－8.14，95%CI（－13.25，－3.04），P＜0.000 01]。结局指标为 PaO2，纳入研究有异质性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用随机效应模型。结果显示，试验组较对照组PaO2改善有统计学意义[MD=7.28，95%CI（3.38，11.18），P＜0.000 01]。结局指标为pH，纳入研究有异质性（P=0.001，I2=81%），故采用随机效应模型。结果显示，试验组较对照组pH改善有统计学意义[MD=0.06，95%CI（-0.02，0.13），P=0.001]。

2.7 不良反应 3个研究[7，13，16]报道了试验组患者治疗过程中共有3例出现不良反应：1例轻度恶心，2例恶心、腹泻、纳差；对照组在试验过程中出现不良反应共有7例：4例恶心，1例头晕纳差，2例出现大便稀薄。另有8个研究报道了试验组未见明显的不良反应。未见试验组报道肝、肾功能、循环及血液系统等不良反应的发生。

2.8 发表偏倚分析 绘制倒漏斗图分析报道临床疗效文献的发表偏移，结果显示，大部分数据点位于漏斗图的中、上部，提示报道临床疗效文献的发表偏移可能性小。因报道其他结局指标的文献数量少，漏斗图分析误差较大，故未绘制倒漏斗图分析发表偏移。见图5。

图5 文献发表偏移的倒漏斗图Fig.5 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures clincal efficacy

3 讨论

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[19]和 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）声明[20]完成系统评价。本研究的Meta分析结果说明以益气活血法为主治疗AECOPD在升高FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC，降低 PaCO2，提高PaO2，调节pH等方面显著优于单纯的西医基础治疗。但纳入研究的质量存在差异较大，纳入的样本数量偏低，并且存在着方法学质量低下；纳入研究即使为RCT，但没有描述分配隐藏，仅1项研究提及盲法，这些因素均会导致异质性较大。

据本研究数据统计，益气活血中药临床常用的有丹参（81.8%）、黄芪（72.7%）、桔梗（63.6%）、党参（54.5%）、白术（54.5%）、甘草（54.5%）。丹参具有活血祛瘀、通经止痛之功效，在改善微循环、保护血管内皮细胞等方面具有独特优势[21]，临床试验表明[22]，丹参可有效改善AECOPD患者缺氧状态，平衡血气指标水平，促进肺功能恢复。黄芪具有补气固表、利尿脱毒的功效，具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用。黄芪可调节COPD大鼠血管内皮素与一氧化氮平衡，改善血管内皮功能障碍，减轻气道炎症反应，与黄芪剂量呈剂量效应[23]。桔梗具有宣肺利咽、祛痰排脓等功效，动物实验表明[24]，主要活性成分桔梗总皂苷对大鼠的肺纤维化具有一定的治疗作用。党参具有补中益气、健脾益肺的功效[25]。党参多糖可通过增强网状内皮系统吞噬功能、升高脾指数以及促进溶血素的生成发挥其免疫调节的作用[26]。白术具有健脾益气，燥湿利水的功效，主要药效成分具有免疫调节、抗炎镇痛等多种药理作用[27]。丁采苒[28]发现白术多糖、白术内酯能刺激免疫细胞，促进脾脏淋巴细胞增殖。《神农本草经》记载甘草具有主五脏六腑寒邪气、倍气力、解毒之功效。Guo等[29]发现甘草的两种成分异寡核苷酸和柚皮素能促进小鼠的调节性T细胞的免疫抑制，而发挥免疫调节作用。因此，在以益气活血为基本治法时，当重视以上中药的灵活应用，虽然上述中药的药理及作用机制还有待更加深入、全面的研究，但依据临床疗效和目前试验研究结果，上述中药仍值得临床选择性应用和进一步拓展。

本研究主要对AECOPD临床疗效、肺功能、血气指标等进行分析。结果显示，试验组在临床疗效、肺功能、血气等方面的改善均优于对照组；同时，益气活血中药复方加减不良反应少，对临床实践具有较大的指导作用。由于受纳入文献的质量的限制，本Meta分析还有一些不足之处，主要是纳入的文献质量偏低，所纳入的11篇文献缺乏对研究设计方法、随机方法及随机方案的隐藏等的详细描述，且本研究的结果论据尚不够充分，纳入的样本量较少，有关血气及不良反应等结局指标的文献纳入较少，病程长短不同，因此论证强度受到一定限制。因此，该研究结论的证据强度有待提高，需要得出更有说服力的结论，还需进一步开展科学合理的多中心、大样本、高质量的随机双盲对照试验来验证其疗效。

4 结论

益气活血法为主中药治疗AECOPD，在提高患者 FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC，降低 PaCO2，提高PaO2，调节pH等方面显著优于单纯的西医基础治疗。和单纯西药治疗相比疗效更加显著，且在一定程度上降低了不良反应的发生。本研究提示，在AECOPD的中医药治疗中，当注重益气活血法的使用，特别是丹参、黄芪、桔梗、党参等中药的合理运用。