慢性肾脏病血管钙化治疗的进展

仰 欣 综述 张晓良 审校

慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)是由慢性肾脏病(CKD)所导致的矿物质及骨代谢异常综合征,可以出现以下一项或多项临床表现:(1)钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常;(2)骨转化、骨矿化、骨容积、骨线性生长或骨强度异常;(3)血管或其他软组织钙化[1]。CKD血管钙化的病理特征主要表现为中膜钙化,其发生类似于骨骼的矿化,涵盖内源性钙化抑制剂失活或生成障碍、成骨作用诱导、细胞凋亡、钙磷稳态失调、钙蛋白颗粒形成和基质退变等多个过程[2],并在此过程中涉及多种分子的参与。其发生过程十分复杂,明确的发病机制一直在探索中,而目前也尚无有确切疗效的CKD血管钙化的治疗药物。截至2017年,改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)更新的和2018年我国发布的CKD-MBD诊治指南中关于血管钙化的防治,主要基于对CKD-MBD状态下代谢异常的有效控制与管理,缺少基于CKD血管钙化治疗药物的评价与总结[3-4]。因此,本文总结了近年CKD血管钙化药物治疗研究的最新进展,尤其是2期、3期临床试验新型药物治疗CKD血管钙化的前景。

磷结合剂

磷结合剂种类众多,通过降低CKD患者血清磷水平控制高磷血症,是目前预防和治疗CKD-MBD的主流药物。目前上市及正在开发中的主要磷结合剂类型包括含钙磷酸盐结合剂、聚合磷酸盐结合剂、碳酸镧、含镁磷酸盐结合剂和含铁磷酸盐结合剂等。

含钙磷酸盐结合剂新版指南建议CKD G3a～G5D期患者,应限制含钙磷结合剂的使用(2B)[4]。因为尽管含钙磷结合剂可以有效降低CKD-MBD患者的血磷水平[5],但更易出现正钙平衡,可能引起异位钙化甚至加重已有的冠脉钙化程度[6]。Goodman等[7]报道的小样本病例对照研究结果认为血管钙化患者钙剂剂量明显高于无血管钙化患者,提示含钙磷酸盐结合剂增加血管钙化的风险。

聚合磷酸盐结合剂相比钙剂,司维拉姆在有效降磷的同时,降低了高钙血症的发生风险[8]。一项针对CKD 3～4期患者的研究结果提示相较于碳酸钙提高血管钙化和全因死亡的风险,在无钙化进展或中度钙化的条件下,司维拉姆是冠状动脉钙化进展和全因死亡风险的独立保护因素[9]。但美国的大型临床研究提示,针对老年透析患者,心血管事件风险在两者组间并没有差异[10]。

碳酸镧碳酸镧也可以降低高钙血症的风险,且相较于司维拉姆具有不引起维生素D代谢变化的特点[11]。我国的两项随机对照研究(RCT)分别在CKD 3～4期和透析患者中支持碳酸镧使用者冠状动脉钙化进展明显慢于碳酸钙使用者的结果[12-13]。

含镁磷酸盐结合剂使用含镁磷酸盐结合剂的好处得到了最新数据的支持，在血液透析患者中,相比于使用司维拉姆和安慰剂,使用钙镁片这种新型磷酸盐结合剂治疗48个月后,患者的脉压、左室质量指数和主动脉瓣钙化水平显著降低,但该研究结果还需RCT研究的证实[14]。

含铁磷酸盐结合剂2013年、2014年美国FDA相继批准了枸橼酸铁和Sucroferric oxyhydroxide(SFO)作为新型磷酸盐结合剂上市,用于CKD患者高磷血症的治疗。在一项回顾性研究中,透析患者使用枸橼酸铁,6个月时平均血清磷下降18%,而血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白饱和度分别增加5%、30%和37%[15]。关于SFO,一项Ⅲ期RCT研究结果证实其具有强有力的磷酸盐结合力,且与司维拉姆相比药物负担要低的多[16]。

钙敏感受体激动剂

临床上目前最广泛用于治疗CKD-MBD的药物为西那卡塞，作为拟钙剂,可以提高甲状旁腺钙敏感受体对钙的敏感性,降低血钙、血磷和PTH水平,从而更好的控制继发性甲状旁腺功能亢进和CKD-MBD[17]。RCT研究提示西那卡塞加小剂量维生素D组的患者血管和心脏瓣膜钙化的进展更为缓慢[18]。

新一代拟钙剂依替卡肽已于2017年在美国获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。最新发表的RCT研究结果表明,依替卡肽可较好地控制患者的PTH,联合活性维生素D治疗有助于纠正低钙血症的发生,而联合口服钙剂可能有助于高磷血症的控制[19]。2021年5月,中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示,安进(Amgen)在中国申报的新药盐酸依特卡肽注射液的上市申请已获得CDE受理。

维生素D及其类似物

维生素D减轻动脉钙化的机制主要涉及对于肾性骨病的治疗和内源性血管钙化抑制剂的修复[20]。虽然CKD患者普遍存在活性维生素D的缺乏,但CKD患者体内维生素D水平过高或者过低都增加血管钙化的风险[21]。OPERA试验结果提示,帕立骨化醇在降低CKD患者PTH水平的同时出现了明显的血钙升高,高钙血症发生率高[22]。目前而言,维生素D在CKD血管钙化进程中所扮演的角色和具体的机制尚无定论,在使用以维生素D为主的治疗方案时需定期检测患者的钙、磷水平,避免患者钙、磷异常。

双膦酸盐

双膦酸盐作为焦磷酸盐类似物,可被破骨细胞摄取并抑制骨吸收所必需的酶,有效抑制钙羟基磷灰石形成[23]。在透析人群中进行的小样本RCT研究发现,口服依替膦酸盐可有效抑制主动脉钙化的进展[24]。目前双膦酸盐在CKD血管钙化中的疗效有待进一步前瞻性、大样本RCT研究的验证。

SNF472

SNF472是肌醇六磷酸(又称植酸)的六亚基盐,可通过与羟基磷灰石晶体结合来抑制异位钙化的发生与进展[25]。两项双盲,安慰剂对照的Ⅰ期RCT研究结果均表明了SNF472在健康志愿者和血透患者中静脉使用具有可接受的安全性和耐受性,并通过药代动力学评估了SNF472抑制羟基灰石形成的能力,是钙化防御和CKD心血管钙化的潜在新型治疗药物[26-27]。针对钙化防御患者的一项2期、开放标签、单臂、临床试验研究结论表明SNF472的耐受性良好,从基线到第12周在伤口愈合、疼痛和生活质量方面均有改善[28],基于该研究成果,2019年12月美国FDA批准其为治疗钙化防御的孤儿药。而最新发表(2020年)在《Circulation》上的大型双盲、安慰剂对照的2b期RCT研究按照1∶1∶1纳入血液透析患者即SNF472 300 mg组92例,SNF472 600 mg组91例,安慰剂组91例,通过CT评估各组患者经52周治疗后冠状动脉及其他心血管的钙化进展,结果表明,相较于安慰剂,SNF472延缓了血液透析患者的冠状动脉钙化和主动脉瓣钙化的进展[29]。

表1 治疗慢性肾脏病血管钙化药物的作用靶点和关键机制

治疗CKD血管钙化的其他药物

一些研究发现,血管钙化发生的一个主要机制是内源性血管钙化抑制剂的丢失或不足,近年来明确了越来越多的抑制剂如胎球蛋白A、焦磷酸盐、骨桥蛋白、骨保护素、基质γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)等,相关的体内研究证明了它们与CKD血管钙化的进程显著相关。

胎球蛋白 A 是一种循环中的钙化抑制剂,在血浆中含量丰富,主要由成人肝脏产生,可以与血清中的钙、磷结合,形成小的“钙化颗粒”,并进一步被网状内皮系统清除;此外,可抑制羟磷灰石前体(碱性磷酸钙)的初始形成和沉淀,但并不能溶解已经形成的碱性磷酸钙。在透析患者中发现,血清胎球蛋白 A 的浓度与CT评估的冠状动脉钙化严重程度之间呈负相关[30]。MGP是一种维生素K依赖性蛋白,在动脉和骨骼中高度表达,经维生素K羧化的MGP可抑制羟基磷灰石的形成,同时还可以抑制平滑肌细胞的凋亡及其向成骨细胞的分化[31]。来自83例CKD 3～5期患者的横断面研究显示血浆MGP水平与血管钙化显著相关[32]。但最新的RCT研究表明在CKD 3b～4期患者群体中予以补充维生素K2一年的治疗组与对照组之间血管钙化指标无显著差异[33]。因此,上述基于内源性血管钙化抑制剂为基础开发的治疗药物在临床是否能起到确切的疗效,不仅需要理论的支持,还需要在确保安全性的基础上有大规模、高质量的临床试验进行评估和验证。此外,还有一些药物近年来的临床研究有着积极的结果。一项纳入了125例CKD 3～4期患者的RCT研究,将患者随机分为一氧化镁组或对照组,经过2年随访,经中期分析提前终止研究,结果显示,MgO组冠状动脉钙化评分明显低于对照组(11.3%vs39.5%)[34];迪诺单抗则在严重高转化性骨病中可能具有延缓冠状动脉钙化进展并逆转骨量减少的临床效果[35]。

因此,尽管目前还没有公认的CKD血管钙化的有效治疗方案,但是多种新型药物都聚焦在抑制早期钙磷结晶形成或降解已形成的羟基磷灰石上。而我们的观点也认为对于CKD血管钙化患者,在运用西那卡塞等药物控制钙、磷及PTH水平的同时,联合羟基磷灰石抑制剂如SNF472、双膦酸盐等可以起到更好的疗效。随着对疾病机制的深入探索以及各类药物研发和临床试验的推进,CKD血管钙化治疗的前景仍然值得期待。