儿童功能性腹痛病中药临床试验设计与评价的技术策略

韩永军 王英娟

1.概述

功能性腹痛（FAP）也被称为FAP- nos。2个多月后，患者不符合IBS、FD和AM的诊断标准。这是儿童的一种功能性胃肠疾病，其疼痛不能完全由其他疾病解释。一项针对20万名儿童的研究表明，功能性腹痛（FAPD）在全球的发病率为13.5%，在亚洲为16.5%。在三级医院诊断为FAPD的儿童中，只有5-15%符合FAPD - nos诊断标准。根据国内文献，4 ～ 18岁儿童的发病率为0.5 ～ 7.5%。小儿功能性腹痛是由内脏过敏、胃肠力量异常、心理因素、食物不耐受等复杂机制引起的。对于FAP，非药物治疗和药物治疗是目前主要的治疗选择。非药物治疗主要包括认知行为治疗、催眠治疗和饮食干预。目前临床研究主要以抗痉挛药、抗抑郁药、抗组胺药、胃功能药、双歧杆菌等治疗药物为主，但没有明确的治疗方法。本病属中医小儿科学“腹痛”范畴。临床上常见有腰寒、胸滞、胃肠热、脾胃虚寒、气滞血瘀等。中医治疗的基本原则是调气疏通经络。实践证明，中药可以改善腹痛的症状，减少复发的效果，副作用小。

2.设计与评价技术要点

2.1 临床定位

小儿FAP的中药临床试验（口服制剂、外用制剂）以改善腹痛症状（减轻疼痛、减少发作次数、缩短发作时间）为主，也可进行长期临床治疗。

2.2试验总体设计

小儿FAP的中医临床试验，特别是确诊性试验，应采用随机双盲试验、安慰剂平行对照、良好疗效试验、多装置临床试验的设计方法。

（1） 对照：FAP是一种在没有有效阳性药物的情况下起作用的疾病。产生的结果是主观评价指标。因此，推荐自生成控制，并推荐最优设计。

（2） 随机与分层：建议采用随机法，按年龄组随机设计，确保组间平衡。建议按随机分层的标准分层。

（3） 盲法：为了避免偏差，理论上应采用双盲法，如果实验药物的大小和使用存在差异，也可考虑采用双盲模拟技术。如果设计不进行，原因或治疗可以解释的第三方评估。

（4） 樣本量估算：评估检测准确性所需的数量，以及该样本的估计值超出了第1类和第2类误差设置的允许范围，不高于/低于的值应根据临床意义确定。

2.3诊断标准与辨证标准

FAP是一种基于病史和常规体检的临床诊断。一般不需要身体检查和其他化学测试。建议采用Romain标准进行诊断。同时，应注意各种胃痛疾病（如FDI、ICI、MS）的诊断，以及其他引起胃痛的原因的诊断。建议儿童腹痛的辨证标准应该参考中医小儿腹部疼痛综合征的分类，主要包括中产和腹部冷牛奶和食物停滞，肠胃热，脾胃虚冷，气停滞、血瘀等。

3.给药方案

3.1用法用量

在儿科临床试验中，应根据研究目的、给药途径、疗效特点、临床经验和初步研究结果，确定不同的管理时间和年龄。剂量调整也可以在试验阶段或试验期间根据研究需要进行调整。一般建议按我国常用用药年限划分，条件允许时按重量计算用药年限。

3.2疗程

根据病理特点（每月至少4次），检查常用药物的一般特点及国内外临床研究。一般治疗设计为4-8周。单纯改善胃痛可将治疗时间缩短至2周。治疗将延长治疗到大约12周。

3.3基础治疗和合并用药

对于FAP，非药物治疗如认知行为治疗、催眠治疗、饮食等也可以有效，可作为基础治疗选择。为不干扰疗效评估，一般不允许与西药（抗痉挛药、抗抑郁药、抗组胺药、胃功能药、双歧杆菌药等）或中成药联合使用。

4. 试验流程

4.1导入期

考虑到安慰剂对FAP儿童（41%）的显著作用，在试验前设置1 ～ 2周的诱导期，以排除安慰剂药物敏感性。

4.2治疗观察期

治疗应根据实验目的和观察试验（包括对照药物的使用）确定。就诊时间一般为4-8周，建议每1-4周就诊一次。

4.3随访期

该疾病为慢性疾病，可建立有效的随访以达到治疗目的，通常在用药后1-3个月。

4.4 试验的质量控制

为了提高病人评估症状类型和程度的准确性，建议使用病人日记。建议记录疼痛的严重程度和持续时间（如睡前）或症状。如果8岁以上的儿童有家长指导记录，在发表患者日记时需要家长/孩子培训，以确保完整的质量。如果在实验中使用行为心理治疗作为主要的治疗方法，它应该由一个熟练的心理学家来实施。

5 说明

本研究主要应用于FAP-NOS患儿。在本研究中，FAPD的四种障碍均以模拟腹痛为特征，且有可能重复出现一种或多种障碍，因此也适用于FAPD.FD （EPS）、肠易激综合征和FAP-NOS的IV诊断标准为每月至少4次腹痛发作。必要的诊断标准要求在诊断前至少6个月内有两次腹痛发作，发作时间分别为几个月和几周。当使用FAPD作为指标时，通常有两到三个选项，不需要选择或排除AM。此外，还应考虑根据疾病类型进行随机分层或亚组分析，FAPD包括FD、肠易激综合征、AMD等。除腹痛外，还有腹部不适及灼烧感、饱腹感、晨腹胀、恶心、呕吐、呃逆等消化不良症状，改变排便频率及肠易激综合征。AM的自主神经症状如食欲不振、恶心、呕吐、头痛、面色苍白等也应作为疗效评价的次要指标之一。为符合罗马IV诊断标准，建议以月（4周）和周为单位计算腹痛发作频率。诊断前4 - 8周的每周发作，作为一种情况，可能适合每天的FAPD，但也可以用于FAP-NOS。