以多发性肌炎起病的戊二酸尿症Ⅱ型1例并文献复习

胡斌 卢美萍

患儿女，7岁。2019年2月29日因“乏力3月余”入浙江大学医学院附属儿童医院。患儿3月余前出现走路乏力，步行5min左右即不愿行走，且上楼困难，平卧不能抬头，无肌肉疼痛，无饮水呛咳，无吞咽及呼吸困难。当地医院检查显示血肌酸激酶升高2倍，ALT 315 U/L，颅脑MRI和肌电图检查结果正常，诊断为肝炎，予护肝治疗后症状曾有缓解，但因症状复发来本院就诊。其父母非近亲结婚，家族史、生长发育史、预防接种史无殊。入院查体：一般情况可，无皮疹，心肺无殊，腹平软，肝脾无肿大，颈前屈肌肌力下降，平卧不能抬头，四肢近端对称性肌无力，肌力Ⅳ级，肌腱反射存在，神经系统查体均阴性；血液生化检查：血清肌酸激酶541 IU/L（正常＜163 IU/L），ALT 121 U/L（正常＜40 U/L），AST 99 U/L（正常＜40 U/L）；血气、电解质、总蛋白、血糖、乳酸、甲状腺功能均正常；肌电图提示肌源性损害；左股四头肌活检HE染色结果显示肌束周围萎缩，膜性细胞核增加，肌束之间少量淋巴组织，提示炎性肌病；腰骶MR平扫检查结果提示肌层信号在T2WI信号呈不同程度偏高，L4～S1水平两侧竖脊肌异常信号。初步诊断为多发性肌炎。静脉注射免疫球蛋白和甲基强的松龙，症状好转后序贯口服甲基强的松龙。出院后门诊复查串联质谱检测结果显示血浆多种酰基肉碱水平明显增高（见表1），全外显子基因检测发现电子转移黄素蛋白脱氢酶（electron transfer flavoprotein dehydrogenase，ETFDH）复合杂合突变，为C.1395A＞G（p.Y465X）和C.250G＞A（p.A84T），分别来自父亲和母亲，提示晚发型戊二酸尿症Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ，GA Ⅱ）。于是减停激素，口服核黄素（100 mg/d）、左旋肉碱（1 000 mg/d）、辅酶 Q10（100 mg/d）治疗，于治疗后1、3个月和1年随访，患儿肌力完全恢复正常，病情稳定。

表1 核黄素和左旋肉碱治疗前后患儿血浆脂酰肉碱水平的变化（μmol/L）

讨论根据发病年龄和严重程度，GAⅡ可分为3种临床类型，其中Ⅰ型为新生儿起病合并先天性畸形，Ⅱ型为新生儿起病不伴先天性畸形，Ⅲ型为晚发型。Ⅰ型或Ⅱ型通常在新生儿时期出现严重代谢性酸中毒症状，可伴有严重低血糖和高氨血症，新生儿期病死率高；而晚发型GAⅡ从婴儿期至成年均可发病，儿童患者相对罕见，临床表现高度异质性[1]。

本病例在当地医院因肝酶升高诊断为肝炎，在本院住院期间，根据患儿四肢近端肌无力、肌酶增高、肌电图提示肌源性损害、肌肉活检提示炎性肌病，根据多发性肌炎Bohan/Peter标准分类[2]，被诊断为多发性肌炎。本研究团队在作病理活检时只采用了常规石蜡包埋、HE染色，切片中出现的空泡与糖原空泡无法区分，造成了脂质沉积性肌病的漏诊，而典型的晚发型GAⅡ患者肌肉活检结果应为脂质沉积性肌病，而非炎性病变，这可能是临床误诊的主要原因。后通过油红染色、糖原染色和改良Gomori染色，分别可见大量脂肪滴、糖原沉积和红色纤维断裂等GAⅡ典型病理改变[3]。虽然临床表现极为相似，但与多发性肌炎相比，包括GAⅡ在内的遗传代谢性肌病在婴幼儿及青少年时期起病更常见，除了肌病表现外，常可合并全身症状如代谢紊乱、神经系统症状；由于脂肪酸无法氧化代谢产生能量，干扰肌纤维内脂质代谢，代谢性肌病常表现为运动不耐受，休息后症状有不同程度缓解，病程可有波动性；且激素治疗对于代谢性肌病往往效果不理想。当出现以上临床特征时应高度怀疑遗传代谢性肌病，需完善串联质谱、尿液有机酸分析和基因检测。

通过检索2000年至今Pubmed英文数据库和知网、万方中文数据库诊断为儿童和青少年起病的晚发型GAⅡ共28篇文献、37例患者。首次发病的中位年龄是10岁，最小5月龄，最大17岁，男女比例约为2∶1；以肌病为首发症状者 25例（67.6%），有代谢紊乱表现包括非酮症酸中毒、低血糖、高血氨等者13例（35.1%），有神经精神症状者10例（27%）；肌肉活检病理检查报告均提示脂质沉积性肌病。晚发型GAⅡ最常见的症状是肌病，以发作性或进行性肌无力和肌疲劳为特征，主要累及近端肢体、颈部肌肉和咬肌，肌酶升高，甚至出现显著横纹肌溶解[4]；部分病例表现为代谢性紊乱，包括低血糖、非酮症酸中毒，且由于脂质代谢障碍，可出现异常的脂肪肝和高胆固醇血症，这些患者常伴有间歇性恶心、呕吐、厌食症等；少数患者以脑病首发，如精神运动发育迟缓[4-5]和抑郁暴躁等精神障碍[6]，MRI检查可显示类似多发性硬化的脑白质异常[7]，也可出现脊髓损伤[8]。也有罕见报道不可逆性听力损失患者[9]。晚发型GAⅡ临床预后较好，上述37例患者中仅有2例死亡，1例因脓毒症诱发严重横纹肌溶解而死亡，另1例合并心肌病，因心力衰竭抢救无效死亡。

GAⅡ不同的临床表型可能与导致不同水平的残留电子转移黄素蛋白（electron transfer flavoprotein，ETF）/ETFDH 酶 活 性的ETF/ETFDH突变有关，无义突变、框移突变和导致mRNA严重降解的剪切突变常与严重临床表型有关，错义突变常有ETF/ETFDH残余酶活性，可防止胎儿发育为先天性异常[10]。黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucletide，FAD）是ETF/ETFDH的辅助因子和分子伴侣，FAD结合部位的基因突变可能会造成更严重的临床表型。本研究团队检测出患儿C.1395A＞G（p.Y465X）和 C.250G＞A（p.A84T）复合杂合ETFDH基因突变，前者来自患者的父亲，后者来自母亲。两个突变位点此前均有报道，其中来自母亲的突变位点c.250G＞A为我国南方地区的热点突变[1]。

线粒体基质中脂肪酸氧化产生的电子首先转移到ETF和ETFDH，然后被转运到位于线粒体内膜的辅酶Q，最后供给氧化磷酸化产生ATP，为机体大多数组织提供所需要的能量。ETF/ETFDH突变可导致此电子传递链受损。核黄素作为FAD的前体，可通过提高FAD浓度来稳定突变的黄素蛋白，从而增加ETFDH编码的蛋白活性。大多数晚发型GAⅡ患者对核黄素治疗敏感。左旋肉碱是核黄素治疗的辅助用药，但不增加疗效。有报道1例误诊为原发性肉碱缺乏症的GAⅡ患者长期单独服用左旋肉碱7年，肌肉萎缩仍缓慢进展，不能预防脂质沉积性肌病的发生[11]。ETFDH缺陷可能导致继发性辅酶Q10缺乏症[12]，给予辅酶Q10治疗可缓解临床症状，但并非所有GAⅡ患者都缺乏辅酶Q10[13]。因误诊为多发性肌炎而予激素治疗，常可见部分疗效，但激素对于改善脂肪酸代谢的合理性并没有依据，效果弱于核黄素[14]，并可能带来其他不良反应。

综上所述，多发性肌炎和GAⅡ均可表现为肌酶升高、四肢近端肌群无力、肌电图肌源性损害，但前者为自身免疫炎症性疾病，激素治疗有效；后者主要表现为脂质代谢障碍导致的一系列代谢紊乱、脂质沉积性肌病等，对核黄素治疗敏感，两者的肌肉活检病理表现不同，串联质谱、尿液有机酸分析和基因检测有助于诊断。结合本病例的诊治经验，显示对四肢近端肌群无力为首发表现的患者，需注意与代谢性肌病的鉴别。