GDF-15水平与2型糖尿病肾病分期相关性Meta分析

周佳奇 梁栋 周琪 张慧 张清潭

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者的严重并发症之一，也是导致终末期肾脏病的主要病因之一。DN的早期临床症状是尿白蛋白排泄增加，称为微量白蛋白尿，被认为是DN的预测因子。然而，微量白蛋白尿检测作为肾损害的诊断方法有其局限性，首先，25%～55%的2型糖尿病合并慢性肾功能不全患者尿白蛋白正常；其次，45%～55%的患有慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者尿白蛋白正常，这表明微量白蛋白尿并不是肾脏疾病进展的一个强有力和恒定的预测因子[1]。血清生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一种应激反应细胞因子，属于转化生长因子β超家族。在各种组织包括心脏和肾脏组织中GDF-15水平随组织损伤程度加重而增加[2]。有研究表明较高水平的GDF-15可作为独立预测DN患者全因死亡率和心血管疾病发生率的指标[3]。但目前没有大量证据表明GDF-15水平与DN严重程度的关系。因此本研究采用Meta分析方法对GDF-15水平与DN不同分期的关系，以期指导临床治疗及预后判断。

1 对象和方法

1.1 数据来源 计算机检索 CNKI、Pubmed、Cochrane Liabrary、万方数据库、维普数据库，自建库以来至2020年7月公开发表的有关GDF-15与DN相关性的文献。中文检索词为“糖尿病肾病”“生长因子-15”；英文检索词为“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“GDF-15”。对入选文献进行手工检索。

1.2 数据采集

1.2.1 纳入和排除标准 纳入标准：（1）公开发表的GDF-15与DN相关的病例对照研究，文献提供样本量、血清GDF-15水平；（2）研究对象为确诊的2型糖尿病患者；（3）DN分期根据Mogensen分期进行划分，同时根据尿白蛋白/肌酐比率（UACR）分为正常白蛋白尿组（UACR＜30 μg/mg）、微量白蛋白尿组（30 μg/mg＜UACR＜300 μg/mg）和大量白蛋白尿组（UACR≥300 μg/mg），剔除单独研究其中两组的文章；（4）对于同一作者及科室的多篇文献，只选取样本量最大的文献；（5）均采用ELISA法测定GDF-15水平。排除标准：综述、研究数据不全及分组不符合纳入标准的文献、重复发表文献、研究对象为动物实验或1型糖尿病患者研究。

图1 文献筛选流程图

1.3 统计学处理 采用Review manager 5.3统计软件进行Meta分析。对纳入文献进行异质性检验，根据异质性结果选取固定效应模型或随机效应模型求效应合并量。若P＞0.1且I2＜50%，采用固定效应模型；若P＜0.1或I2≥50%，采用随机效应模型。连续性变量采用SMD，效应量以95%CI表示，P≤0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚，若难以判断时采用Stata 12.0软件中的Egger′s检验方法进一步明确。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 通过对文献进行检索，共收集文献63篇，后对标题及摘要进行阅读，筛选得到15篇文献，最后进行全文阅读，根据纳入及排除标准，共纳入研究文献9篇[6-14]，包括1 652例研究对象，其中正常白蛋白尿组796例，微量白蛋白尿组466例，大量白蛋白尿组390例。见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.2 Meta分析结果

2.2.1 微量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组GDF-15水平比较 异质性分析结果显示I2＝91%，P＜0.05，表示各研究之间存在异质性，应用随机效应模型进行分析，微量白蛋白尿组GDF-15水平高于正常白蛋白尿组[SMD＝0.87，95%CI：0.42～1.33，P＜0.05]。见图 2。

图2 微量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组GDF-15水平比较Meta分析森林图（GDF-15为生长分化因子-15）

2.2.2 大量白蛋白尿组与微量白蛋白尿组GDF-15水平比较异质性分析结果显示I2＝98%，P＜0.05，表示各研究之间存在异质性，应用随机效应模型进行分析，大量白蛋白尿组GDF-15水平高于微量白蛋白尿组[SMD＝2.57，95%CI：1.01～4.13，P＜0.05]。见图 3。

图3 大量白蛋白尿组与微量白蛋白尿组GDF-15水平比较Meta分析森林图（GDF-15为生长分化因子-15）

2.2.3 大量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组GDF-15水平 比较异质性分析结果显示I2＝98%，P＜0.05，表示各研究之间存在异质性，应用随机效应模型进行分析，大量白蛋白尿组GDF-15水平高于正常白蛋白尿组[SMD＝3.49，95%CI：1.84～5.15，P＜0.05]。见图 4。

图4 大量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组GDF-15水平比较Meta分析森林图（GDF-15为生长分化因子-15）

2.3 发表偏倚及灵敏度

2.3.1 发表偏倚 由图5、6、7可知各研究不对称分布，可认为纳入研究结果间不排除发表偏倚的存在。进一步采用Egger′s检验方法分别对各组进行检验，微量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组比较可得95%CI：-12.93719～1.951265，P＞0.05提示不存在发表偏倚。大量白蛋白尿组与微量白蛋白尿组比较95%CI：4.463899～55.48176，P＜0.05，提示存在发表偏倚。大量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组比较 95%CI：0.7948487～38.49315，P＜0.05，提示存在发表偏倚。

图5 微量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组比较

图6 大量白蛋白尿组与微量白蛋白尿组比较

图7 大量白蛋白尿组与正常白蛋白尿组比较

2.3.2 灵敏度分析 对纳入研究进行异质性检验，结果显示，研究间具有异质性（I2＞50%）。3组中显示单个研究所占权重相当，逐个排除严格研究对异质性无明显影响，合并效应量差异仍有统计学意义。

3 讨论

GDF-15是转化生长因子β家族的一种应激反应细胞因子，其基础表达仅可在肝脏和胎盘组织中检测到。据报道，在2型糖尿病患者发病之前，GDF-15水平即可出现升高，提示GDF-15可能参与2型糖尿病患者发病前体内的抗炎反应[15]。此外在肥胖型2型糖尿病患者中，GDF-15水平比非糖尿病肥胖患者高，并且GDF-15水平与胰岛素抵抗相关。在2型糖尿病患者中，GDF-15水平与 BMI、体脂、FPG、糖化 Hb、胰岛素抵抗指数、腰高比、年龄、动脉压、TG、肌酐、血糖、超敏CRP、DN呈正相关，与胰岛素、贫血呈负相关[16]。对人肾细胞的培养研究表明，在损伤、缺氧或细胞因子/生长因子刺激后，GDF-15水平迅速被诱导表达增加。GDF-15水平升高与慢性肾脏疾病的发生相关，并提示患者肾功能的迅速减弱。有研究表明在2型糖尿患者中GDF-15水平可以预测DN患者之后的蛋白尿情况，说明GDF-15水平与肾小球功能障碍的进展有关[17]。在2型DN中，随着Mogensen期的增加，GDF-15水平也升高，因此，GDF-15水平升高是微量白蛋白尿升高的独立危险因素，它与微量白蛋白尿和肾小球滤过率均显著相关，因此通过GDF-15水平可能实现早期诊断、评估和预测2型DN[18]。本Meta分析结果显示，微量白蛋白尿组GDF-15水平高于正常白蛋白尿组[SMD＝0.87，95%CI：0.42～1.33，P＜0.05]，大量白蛋白尿组GDF-15水平高于微量白蛋白尿组[SMD＝2.57，95%CI：1.01～4.13，P＜0.05]和正常白蛋白尿组[SMD＝3.49，95%CI：1.84～5.15，P＜0.05]，说明 GDF-15水平的变化随着DN的严重程度加重而升高，GDF-15水平与DN的严重程度密切相关，因此在一定程度上可通过GDF-15水平反应DN的严重程度，但其能否作为DN分期的指标，仍需要进一步的研究。

综上所述，在DN患者中血清GDF-15水平随着疾病的严重程度加重而升高，表明未来在临床上可通过GDF-15水平的变化判断DN严重程度乃至DN分期，同时动态监测GDF-15的水平在一定程度上对DN治疗效果及预后有临床指导意义。