HE4、CA125、CA153在早期上皮性卵巢癌中的诊断价值

王 莹,王菊英

卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，因其早期无明显自觉症状，70%患者在就诊时就已是晚期，所以死亡率在妇科三大恶性肿瘤中一直居首位[1]。早期卵巢癌患者全面分期手术联合术后化疗，而对于晚期卵巢癌目前的治疗方式为细胞减灭术联合新辅助化疗或术后化疗，但5年生存率仍旧很低，所以早期诊断、早期评估对卵巢恶性肿瘤患者的预后非常重要。在临床工作中发现，单一的肿瘤标记物具有一定局限性，通过不同肿瘤标记物联合检测以提高诊断准确性[2]。本文通过对上皮性卵巢癌、卵巢良性肿瘤、非卵巢肿瘤患者血清中附睾蛋白4(HE4)、糖尿抗原(CA125)、糖尿抗原(CA153)进行检测，研究各项肿瘤标记物单项及联合检测对上皮性卵巢癌早期诊断的临床意义及其与上皮性卵巢癌分期之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集吴忠市人民医院及宁夏医科大学总医院妇科2013年11月-2020年8月确诊入院患者血清HE4、CA125、CA153，筛选117例经病理确诊的上皮性卵巢癌患者作为研究组。入组患者均签署知情同意书，年龄46～70岁，平均为(57±11.21)岁；肿瘤类型：浆液性癌57例，黏液性癌44例，透明细胞癌12例，内膜样癌4例；肿瘤分期(FIGO手术病理分期)：Ⅰ期27例，Ⅱ期30例，Ⅲ期42例，Ⅳ期18例。另收集同期的卵巢良性患者56例作为对照1组，年龄48～62岁，平均为(55±14.32)岁；肿瘤类型：卵巢浆液性瘤10例，卵巢黏液性瘤6例，畸胎瘤12例，卵巢巧克力样囊肿15例，卵巢黄体囊肿13例。收集非卵巢肿瘤患者42例作为对照2组，年龄35～59岁，平均为(47±11.42)岁；疾病类型：子宫肌瘤29例，子宫腺肌病10例，子宫内膜息肉3例。3组研究对象年龄间比较差异无统计学意义(P<0.05)。

1.1.1 纳入标准[3]：①研究组根据病史、症状、体征，并经术后病理证实符合卵巢恶性肿瘤的诊断；②对照1组根据病史、症状、体征，并经术后病理证实均为卵巢良性病变者；③对照2组经术前及术中治疗患者本身无卵巢疾病者，排除全身免疫系统疾病；④年龄38～75岁，无肝炎、结核、糖尿病、高血压等传染病及慢性疾病史；⑤均无肿瘤家族史，妇科检查均正常者。

1.1.2 排除标准：①非自愿检测者；②存在精神障碍、心功能及肝肾功能出现异常者；③伴有两种或两种以上恶性肿瘤者；④入组前半年接受免疫抑制剂、靶向药、激素等治疗史患者；⑤合并其他恶性肿瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 标本采集：研究对象入组后，分别采集患者空腹静脉血6 mL(标记好患者信息)，以EDTA-K2抗凝，室温下放置2 h 后以3 000 r/min离心分离，收集上层血清，编号后放置于-20 ℃冰箱冷冻保存待检测。

1.2.2 检测方法：血清HE4水平采用酶联免疫吸附试验法进行检测，血清肿瘤标志物CA153、CA125水平采用化学发光法进行检测，实验仪器为全自动化学发光免疫分析仪，试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司。3项血清肿瘤标志物正常值范围：绝经前HE4<60.8 pmol/L,绝经后HE4<114.0 pmol/L；CA125<35 U/mL，CA153<25 U/mL。单项检测高于正常值者为阳性，联合检测中任1项高于正常值者为阳性。根据检测结果比较3组中的血清HE4、CA125、CA153水平及阳性率，并比较各指标与联合检测对上皮性卵巢癌的诊断效率及上皮性卵巢癌中不同临床分期血清HE4、CA125、CA153水平。

1.3 统计学方法：采用SPSS 17.0统计软件，计量资料多组间比较用单因素方差分析(ANOVA)，2组间用独立样本t检验，率比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者血清肿瘤标志物表达情况：3组间HE4、CA125、CA153表达差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组患者血清HE4、CA125、CA153表达水平比较

2.2 3组患者HE4、CA125、CA153阳性率比较：3组各项指标阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 3组患者血清HE4、CA125、CA153阳性率比较[n(%)]

2.3 血清HE4、CA125、CA153单独及联合检测诊断上皮性卵巢癌的效能评价：以对照1组及对照2组为对比参照，诊断上皮性卵巢癌的假阳性率、灵敏度、特异性及假阴性率的结果显示，三者联合检测上皮性卵巢癌的灵敏度最高，HE4单独检测特异度最高，见表3。

表3 血清HE4、CA125、CA153及联合检测在上皮性卵巢癌诊断中的效能评价(%)

2.4 HE4、CA125、CA153在不同期别的上皮性卵巢癌中的表达情况：Ⅰ～Ⅱ期的HE4、CA125、CA153水平明显低于Ⅲ～Ⅳ期(P<0.05)，见表4。

表4 不同期别上皮性卵巢癌中HE4、CA125、CA153水平比较

3 讨论

近年来研究表明，我国卵巢癌发病人数逐年上升，至今每年已高达19.2万，死亡人数高达11.4万。随着越来越多的研究，专家学者发现了众多敏感性及特异性均较高的血清肿瘤标记物，在上皮性卵巢癌早期诊断、筛查、鉴别中起到了重要作用。

有研究报道，HE4的特异性及敏感性均高于CA125，二者联合检测卵巢恶性肿瘤时，敏感性未见明显变化，但特异性显著提升，特别是对早期上皮性卵巢恶性肿瘤的诊断中[4]。目前所知的单独检测中HE4为最优肿瘤标志物；在检测复发性上皮性卵巢癌中，检测到HE4的升高提前较CA125升高早3个月，可见HE4在监测卵巢癌复发时更具有时效性和准确性，早期识别、早期诊断，为治疗提供时间。现阶段，HE4与CA125一样，已被广泛应用于临床，作为卵巢恶性肿瘤的鉴别诊断指标，但两种不论联合与否仍存在局限性，受激素水平、年龄、月经状态等多种因素的影响[5-7]。本研究结果显示，血清HE4在上皮性卵巢癌患者血清中的表达较卵巢良性肿瘤组和非卵巢性疾病组的表达高，差异有统计学意义(P<0.05)，且随上皮性卵巢癌分期的增高而表达增强。CA125是目前最常用最被认可的卵巢上皮性癌的肿瘤标志物，也是妇科其他恶性肿瘤的常用肿瘤标志物，在子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等妇科恶性肿瘤以外的其他疾病中也有较高表达。当机体正常细胞出现变性时，CA125表达水平逐渐升高，可用于卵巢癌早期诊断和疗效检测，但因其在肺部疾病、乳腺疾病、良恶性疾病的渗出液等中均存在，大多数伴有炎症渗出等症的肿瘤患者均伴随CA125的升高，这对其作为肿瘤标记物造成一定的干扰，使其特异性不高。血清血清CA125水平>35U/mL应提高警惕，也是目前临床上常用的检测卵巢恶性肿瘤的临界值。CA125可以成为一个独立的危险因素在检测上皮性卵巢癌的复发中，它可以较影像学诊断早4个月[8]。CA125在很多良性妇科疾病，如卵巢上皮性的良性肿瘤、子宫肌瘤、卵巢巧克力囊肿等，部分消化系统疾病，如直肠癌、结肠癌等，以及妊娠状态、月经来潮等生理状态下明显升高[9]。由此可知，CA125检测早期卵巢上皮性癌时特异性差，假阳性率高，但敏感性佳，所以若将其作为单一的诊断卵巢上皮性癌的肿瘤标志物局限性大。本研究结果显示，血清CA125在上皮性卵巢癌患者血清中的表达较卵巢良性肿瘤组和非卵巢性疾病组明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，且随分期水平增高表达增强。有报道指出，在乳腺癌以外的腺上皮来源肿瘤组织中也存在CA153的高表达[10]。近年来，有医疗机构将CA153应用于鉴别诊断、监测卵巢恶性肿瘤的辅助指标。有研究显示，血清CA153在上皮性卵巢癌患者血清中的表达明显高于卵巢良性肿瘤组和非卵巢性疾病组，差异具有统计学意义(P<0.05)。