中国30年来新发病毒性传染病与病毒溯源综述

尹建华，BALOCH Zulqarnain，夏雪山

(昆明理工大学 生命科学与技术学院，云南 昆明 650500)

1 新发、再发病毒性传染病

新发传染病(Emerging Infectious Disease, EID)指人类新发现或已经存在但发病区域变化并不断扩大的疾病[1].20世纪70年代以来，几乎每年都有新发传染病被发现，病原微生物种类复杂，主要有病毒、细菌、立克次体、衣原体、螺旋体及寄生虫等，其中病毒性疾病是新发传染病的主要类型[2].中国30年(1990～2021年)来已有多次新发再发病毒性传染病暴发(表1)，由于人群对新发病原体无免疫力，对疾病传播特点与流行规律缺乏认识和应对措施，一旦发生并传播往往对人类健康造成严重危害，给社会经济带来极大损失.

表1 30年(1990～2021年)来中国新发再发传染病汇总

在过去20年里β-属冠状病毒3次大暴发，引起人类严重呼吸系统疾病，患者因呼吸系统功能衰竭而死亡[3].2002年11月SARS病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus，SARS-CoV)在中国暴发，导致全球8 096人被SARS-CoV感染，774人死亡，平均致死率高达9.6%[4].2012年开始在中东、非洲和南亚多个国家的单峰骆驼中发现的MERS病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV)，已传播到全球27个国家，累计造成2 566例感染和882例死亡，致死率达34.37%[5].2019年12月在中国发现新型冠状病毒(2019-nCoV)导致病毒性肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)，到2021年2月23日已在全球223个国家累计感染人数超过1.12亿，其中228万患者死亡[6]，目前已出现的高传播、高致病的变异2019-nCoV毒株流行加大了疫情防控难度[7].

在人类历史中分别于1918年、1957年、1968年和2009年暴发4次甲型流感病毒(Influenza A virus)，累计导致全球数百万人口死亡.流感病毒通常来自禽类和家畜，传染到人类时会引起多种疾病，从普通感冒到暴发性流感疾病，乃至肺炎和急性呼吸窘迫综合征[8].在中国，1997年香港报道了首例人感染甲型H5N1禽流感病毒，2003～2018年H5N1感染的总体血清阳性率为2.45%(862 / 35 159)[9].2009年世界大暴发甲型H1N1猪流感病毒, 患者中死亡率约为16%.中国累计H1N1感染者约为12万，引发急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)和急性肾损伤(Acute Kidney Injury，AKI)，累计致使648人死亡[10].2013年甲型H7N9禽流感在我国首次暴发，2017年再次发生，累计感染1 344例，其中511人死亡[11].

虫媒病毒也是主要新发再发传染病病原体类型，主要属于黄病毒科和布尼亚病毒科，通过蚊虫和蜱虫传给人.1978～2014年登革病毒(Dengue virus，DENV)在中国累计感染超过70万人，仅2018年中国就发生5 458例输入性登革热(Dengue Fever)和59 183例本土登革热病例，主要集中在云南边境和广东南部地区，有呈现向中部和北部其他省份蔓延的趋势[12].1947年就在乌干达Zika森林的恒河猴中分离出来的寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)，2015年巴西暴发并很快传播到整个美国，病毒感染引发婴儿“小头症”、吉兰-巴雷综合征、神经病和脊髓炎等并发症.2016～2017年中国共发现29例输入性ZIKV感染病例，南部省份存在ZIKV暴发的风险[13].基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)在中国为散发性输入传播，2010年广东报告了129例CHIKV输入病例，近两年在西南地区入境人群中有零星检出[14].2009年湖北首次报道的发热伴血小板减少综合征病毒(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Bunyavirus，SFTSV)，累计感染171例，其中21例死亡，死亡率在20%～40%，并在东亚和东南亚地区也有感染报道[15].刚果-克里米亚出血热病毒(Crimean-Congo Hemorrhagic Fever virus, CCHFV)，又被称为新疆出血热病毒(Xinjiang Hemorrhagic Fever virus, XHFV)，感染引起的严重出血性疾病，我国共报告了230感染病例，死亡率为5%～30%[16].2017年首次发现的阿龙山病毒(Alongshan virus，ALSV)，在内蒙古和黑龙江两地共发现导致86人感染[17]，并在动物和昆虫样本中检测到了阿龙山病毒的存在[18]，存在较大的人间传播可能.

从1990年以来中国暴发多种病毒性传染病，病原主要属于逆转录病毒(Retrovirus)、冠状病毒(Coronavirus)、流感病毒(Influenzavirus)、黄病毒(Flaviviridae)和布尼亚病毒(Bunyaviridae)等.这些新发和再发传染病病原体有70%来自动物[19]，动物是人类疾病的重要传播源头，病毒在人群中传播和流行之前，就已经在宿主动物中长期存在.哪些动物是哪些病毒的天然宿主，病毒的存在特性、传播途径及其对人类传播与致病风险，需要更广泛、深入的研究来解答.

2 新发病毒性传染病的病毒溯源

通过对冠状病毒、流感病毒和虫媒病毒等我国暴发发生的主要传染病流行特点与传播来源比较分析，发现这些病毒来自野生动物，在家养动物和人类中均有报道.传统病原体发现方法和近年来核酸检测技术的应用极大推进了病原研究的发展.多个病毒研究团队研究结果表明：冠状病毒广泛存在于脊椎动物，流感病毒主要在野生鸟类中发现，虫媒病毒主要通过吸血节肢动物在动物和人之间传播.

冠状病毒传播性和致病性高、危害严重[20]，分为α-冠状病毒、β-冠状病毒、γ-冠状病毒、δ-冠状病毒4个属.α-冠状病毒和β-冠状病毒主要感染哺乳动物，γ-冠状病毒和δ-冠状病毒感染鱼类和鸟类.α-冠状病毒和β-冠状病毒通常会导致人类呼吸系统疾病和动物肠胃炎[21].不同哺乳动物中流行的α-冠状病毒和β-冠状病毒与源自蝙蝠的冠状病毒有进化联系，自2002年中国暴发SARS-CoV以来，最先在果子狸发现SARS-CoV.中国科学家石正丽团队在中国各个省份进行蝙蝠样本采集和冠状病毒溯源，2017年11月揭示SARS-CoV的真正来源是云南的中华菊头蝠.不同物种的蝙蝠携带不同基因型类似SARS-CoV的冠状病毒，其中一些是SARS-CoV的直接祖先，他们通过跨物种感染发生基因重组然后进化[22].在中东地区与MERS-CoV基因组高度相似的冠状病毒也在蝙蝠和骆驼中流行[23].2019-nCoV与SARS-CoV有79%的基因相似度，与MERS-CoV有50%的基因相似度[24]，系统发育分析研究表明已经在蝙蝠和穿山甲发现的冠状病毒不是2019-nCoV的直接祖先[25]，在貂[26]、猫[27]、狗[28]等动物中也有2019-nCoV感染的报道.“WHO-中国COVID-19调查”结果表明：华南海鲜市场可能只是2019-nCoV暴发点之一，COVID-19不太可能由蝙蝠传人，极不可能是实验室泄露引起COVID-19，目前尚不清楚2019-nCoV的来源[29].

感染人类的流感病毒通过咳嗽、打喷嚏和说话产生飞沫在空气中传播[30].乙型流感病毒(Influenza B virus，IBV)基本全部存在于人类身上，但甲型流感病毒(Influenza A virus，IAV)可在人类和动物间跨物种传播，并已进化出巨大的人畜共患流感病毒库[31](图1).IAV感染不同动物会发生抗原漂移(Antigenic Drift)，快速获得适应性突变使研发的流感疫苗失去作用[32].不同的流感病毒株会根据其流行的动物来命名，包括禽流感、人流感、猪流感、马流感和犬流感等.野生鸟类是流感病毒最主要的宿主，但鸟类很少发病[33].流感病毒有时通过野生鸟类感染家养动物进而传染人类，猎杀野生鸟类也可能使流感病毒流入人类社会引发流感瘟疫.2005年中国青海湖暴发H5N1禽流感，将近1 000多只候鸟患病，中国科学家刘金华团队研究表明，这些迁徙的候鸟来自东南亚和南亚地区，在候鸟迁徙过程中会携带流感病毒在不同地区传播[34].近年来IAV在全球不同地区不定时暴发，由于病毒随候鸟迁徙而传播，给流感类疾病防控带来极大挑战.避免家养动物与野生鸟类接触，禁止抓捕猎杀野生鸟类，对野外活动的人类回到人群之前进行检测，能从源头减少流感病毒流入人类社会.

注：甲型流感病毒以血球凝集素(Hemagglutinin)和神经氨酸酶 (Neuraminidase)组合命名分类.甲型流感病毒H1-16通过野生鸟类跨越物种在不同动物和人之间传播.适应人类的H1、H2、H3甲型流感病毒在人类和猪流行.H1-13甲型流感病毒能感染家禽后传染人类和其他动物.H17、H18甲型流感病毒只在蝙蝠中循环传播.H3N8、H7N7甲型流感主要在马中传播.

虫媒病毒通过蚊子、虱子、蜱虫、白蛉、蠓等吸血节肢动物在脊椎动物间传播，全球有500多种已知的虫媒病毒，其中大约100种能够引起人类疾病[35].媒介传播的疾病占全部传染病的17%以上，在全球每年导致70多万人死亡.这些疾病可能由寄生虫、细菌或病毒引起[36].媒介是指能够在人和人之间或者从动物到人传播病原体的生物体.许多吸血节肢动物从被感染宿主(人或动物)身上吸食血液时摄入病毒，在病毒复制后将其传播到新的宿主体内.媒介一旦获得病毒变得具有传染性，就能够在接下来的每一次叮咬-吸血过程中传播病毒[37](图2).中国科学家张永振、周继勇等团队多年来在中国不同地区采集蚊虫、蜱虫、蠓等吸血节肢动物样本，用宏基因组学技术发现2 000多种新病毒核酸序列，表明多种节肢动物是天然病毒库.虽然这些病毒致病性未知，但可以用病毒核酸序列开发出新的病毒分子检测方法用于病原检测[38].蚊虫携带登革病毒、寨卡病毒、基孔肯雅病毒、日本脑炎病毒等引发皮疹、炎症和出血热；蜱虫携带蜱传脑炎病毒、发热伴血小板减少综合征病毒、刚果-克里米亚出血热病毒、阿龙山病毒、荆门蜱虫病毒等造成多种出血热疾病和脑炎[39].我国的虫媒病毒性疾病分为输入性疾病和本土性疾病，一些输入性疾病已经本土化，容易在夏秋季暴发.在全球这些疾病的负担在热带和亚热带地区最高，并严重影响贫穷地区的人口.导致的重大疫情已经影响了许多国家的社会经济，并使卫生系统不堪重负.WHO以《全球媒介控制对策》为基本方针指出：减少媒介传播疾病负担的一个关键要素是行为改变.提供教育、提高公众意识，使人们知道如何保护自己不受蚊子、蜱虫、白蛉、蠓及其他媒介的侵害，从源头减少虫媒病毒的传播和对人类的危害[40].

注：A.虫媒病毒在自然环境中传播；B.虫媒病毒在人类社会中传播；C.虫媒病毒在家养动物间传播.虫媒病毒在野生动物间流行传播，依靠媒介传染给人类和其他动物，传染成功后病毒在感染的宿主间传播.

3 跨物种、跨境传播是新发病毒性传染病发生的主要原因

中国地域辽阔、气候类型多样、动物种类丰富，不同病毒容易跨物种传播.新发病毒性传染病的出现和病毒跨物种传播的主要原因有：病毒遗传进化、生物多样性改变、自然环境改变、人类社会政治和经济因素[41].特别是人类砍伐森林破坏植被，对野生动物捕杀、贸易和食用，以及工业化导致全球气候变化，这些因素破坏自然界各种动物的食物链，生态系统失去平衡导致病毒从自然界溢出.在自然界中各种生命体都有自己的生态位，人类活动改变了自然界原本的秩序，使不同动物的活动范围发生变化，给病毒跨物种传播和进化创造条件.经研究发现埃博拉病毒(EBoV)[42]、SARS-CoV[22]和MERS-CoV[23]的天然宿主都是蝙蝠. 蝙蝠通常在夜间活动，与日间活动的生物生态位不同在自然界中很少相遇.而且蝙蝠通常以水果和昆虫为食，吸血蝙蝠只有少数，蝙蝠直接传播病毒给人类的几率非常小[43].但是在果子狸中发现SARS-CoV，在单峰驼中发现MERS-CoV，在自然界中果子狸和骆驼可能食用被蝙蝠粪便污染的水果和草料，或者被蝙蝠直接叮咬而感染病毒，人类再与这些中间宿主接触而被感染.流行于非洲地区的多种疾病同样源自于野生动物，EBoV存在于蝙蝠中，在死去的猩猩、猿类中也有发现，在暴发过EBoV的村庄都有捕食野生动物的习惯，很多野生动物及森林中患病死去的动物都能成为人类口中的食物，生肉更是促进了病原进入人类社会，当患病者全部死去这些病毒又退回森林[42].埃博拉病毒和冠状病毒从蝙蝠流入人类社会只是自然界中病毒传播链的2个特例，病毒通过不同动物的掠食关系在多种动物间循环传播，自然界中还有更多病毒传播链没有被发现，人类重返自然成为病毒传播链的一环，病毒就会从自然界流入人类社会(图3).病毒在自然界中通过物种跃迁感染不同动物通常是一个漫长的过程，由于不同动物的免疫存在差异，如果病毒在新的宿主中感染成功，它们还需要适应新的宿主环境.当病毒适应了新宿主的免疫环境并发生进化，就有可能大规模暴发引起瘟疫[44].从源头切断病毒流入人群，是目前人类应对新发和将要发生的病毒性疾病最有效也是成本最低的方法.中国已经立法全面禁止非法野生动物交易、革除滥食野生动物陋习、切实保障人民群众生命健康安全[45].

注：Ⅰ.野生动物；Ⅱ.媒介；Ⅲ.家养动物；Ⅳ.人类.不同病毒在自然界中存在多条病毒传播链，病毒依靠天然宿主排泄物污染动物生境，或通过捕食关系在天然宿主和中间宿主中循环传播形成病毒循环系统，病毒从自然界溢出传播到人类社会分为直接传播和间接传播.病毒从天然宿主直接传播给人是直接传播，虫媒病毒就是通过媒介叮咬直接传播给人类；病毒从天然宿主传播到中间宿主再传播到人是间接传播，SARS-CoV(蝙蝠-果子狸-人)、MERS-CoV(蝙蝠-骆驼-人)和流感病毒(野生鸟类-家养动物-人)都是间接传播方式.人类进入病毒循环系统就会被病毒感染，如果病毒本身具有致病性或发生进化获得致病性就能在人类和动物间引起瘟疫.

随着社会经济的发展和世界各国文化交流日益频繁，人口流动和商品贸易成为我国突发疾病的另一个重要原因.经济全球化使各个国家联系日益密切，为传染病的传播创造有利条件.已经研究确定了几种导致人畜共患疾病暴发的社会和文化因素：宗教活动、民族文化、密集式社会行为、高密度人口流动等为疾病暴发提供了有利条件[46].与农村人口相比城市人口通常较少接触动物，但城市居民也可能生活在更拥挤的环境中，更有利于疾病传播.在没有治疗药物和疫苗的条件下，只能采取封闭隔离的方法控制疾病暴发式传播，这也意味着牺牲社会经济的发展为代价.味觉会影响一个民族地区的食物习惯，生肉食品可以滋生多种人畜共患疾病，是人畜共患病传播的驱动力.全球化促进了生肉或生鱼食物的传播，同时这种文化携带疾病到达世界各个地区[47].对流动人口和商品贸易的管控和疾病监测是一个长期工程，这是国家安定和人民健康的保证.

4 从病毒溯源角度应对病毒性传染病的建议

50年前大规模制造和使用抗生素和疫苗之后，人类似乎正在赢得与疾病斗争的胜利.然而近年来除了细菌病原体对抗生素耐药性增加外，野生动物中出现的病毒性人畜共患疾病在全球范围内不定时暴发流行，同时人畜共患病已经是野生动物保护日益严重的威胁[48]，人类应该积极主动应对疾病.病毒溯源的意义在于明确病毒源头和传播方式，从病毒溯源的角度提出以下应对新发再发病毒性传染病的建议：

1)坚持和加强病原研究.病原研究是疾病治疗的基础，是研发病毒疫苗、开发病毒治疗药物、提出疾病治疗方案的前提.目前全世界发现的病毒有6 590种[49]，引起新发病毒性传染病的病毒就存在于自然界中，还有很多未知的病毒亟待发现.根据科赫法则发现新病毒的传统方法是：从发病样本中进行病原分离培养、病毒毒力测定、病毒鉴定等.这种方法实验周期长，极不适用于大暴发式传播的病毒性疾病.随着病毒分子检测技术的发展和病毒数据库的日益完善，使核酸检测病毒成为新的发现病毒方式，近年来高通量测序技术(NGS)的应用使新发现病毒种类暴发式增长.需要将病毒分子检测技术与传统病毒分离培养技术相结合，在细胞水平和动物模型水平评价病毒的传播方式与致病性更有生物学意义[50].

2)践行“大健康”理念，保护自然环境和野生动物.One Health理念指出了“人类-动物-环境”之间的联系，人类在发展自身的同时也要兼顾生物多样性和生态系统保护，人类、动物、环境都健康才能从本质上减少疾病[51].警告人类不要与病毒高风险动物接触，明令禁止非法捕杀野生动物行为，对非法贸易和食用野生动物的陋习加大惩戒力度；制定和完善自然开发的法律法规，减少病毒流入人类社会，并做到提前预警、主动防控病毒性传染病.

3)提高国民对疾病及病原的认知和自我防护意识，坚持建设和执行对流动人口和贸易的疾病监测工程，从而增强整个人类社会对疾病的抵抗力.

5 展 望

我国日益完善的公共卫生医疗体系对突发疾病能采取迅速而有效的防控措施，但病毒溯源依旧需要长期开展研究.在新的人畜共患病出现之前就认识它们的病因，主动发现自然界中存在的病毒，评估新发现病毒的致病性和生物危害性，甚至提前研发出有效药物和疫苗，从而提高对突发病毒性疾病的应对能力.云南生态环境良好，多种脊椎动物和节肢动物孕育于此，同时也存在着多种病毒.历史上云南就是多种人畜共患病的自然疫源地，近年来多项研究结果也表明在云南的原始森林里存在冠状病毒、布尼亚病毒、黄病毒、流感病毒等多种病原体，这些病毒由不同的野生动物携带并在自然界循环传播.云南完整的生态环境和丰富的物种资源是研究病毒在自然界中不同动物间循环传播的理想模型，可进行病毒溯源以及病毒传播链研究，明确病毒的天然宿主和病毒在自然界的传播过程，发现未被人类认识的病毒.公共卫生体系日渐完善，医疗水平和治疗药物愈发先进，可是暴发传播的病毒性疾病依旧是人和动物的巨大威胁.疾病是大自然自我净化的一种方式，恢复生态平衡、保护自然环境是人与自然长期和平共存的前提，也是减少疾病暴发的方略.