京杭两地类风湿关节炎中医证候规律的研究

王伟杰 唐晓颇 王新昌 范永升 姜泉

1.浙江中医药大学附属第二医院 杭州 310005 2.中国中医科学院广安门医院 3.浙江中医药大学

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性破坏性关节滑膜炎为主要特征的系统性自身免疫性疾病。滑膜炎是RA的主要病理改变，滑膜异常增生，可侵入关节软骨、肌腱等组织，从而引起关节软骨、关节囊等的破坏，最终导致关节畸形甚至功能丧失。随着疾病的发展，末期甚至可造成心、肺、肾等多脏器、多系统损害。本病多见于中年女性，目前发达国家的患病率0.5%～1%[1]，我国患病率0.2%～0.3%[2]。RA病变多呈持续、反复发作的过程，病程迁延，5～10年致残率高达60%[3]，严重影响患者的劳动能力和社会功能。

目前RA仍无法完全治愈，临床上以缓解关节疼痛、降低疾病活动度、减轻炎症、保护关节功能、控制系统受累为主要治疗原则，同时尽可能地提高患者生活质量。现代医学常见的治疗方法有一般治疗、药物治疗、免疫治疗、外科治疗、关节功能康复治疗等，其中药物治疗主要采用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、 慢作用抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDS）、生物制剂等，不良反应较多。临床实践表明，中医运用扶正祛邪、三因制宜等原则防治RA，不仅疗效确切，还可减轻很多不良反应[4]。

RA属于中医的“痹病（痹证）”“风湿”“历节病”的范畴，现代医家常根据中医理论，结合地域气候的特点及自身临床经验辨证论治RA，使RA的中医治疗呈现个性化、多元化的特点，但不利于把握RA的中医证候整体规律。因此，建立多地区、多中心、大样本的RA中医证候调查，挖掘中医证候整体规律，并进行各地域之间的对比分析显得尤为重要。本研究通过调查北京、杭州两地多中心RA患者的证候特征，运用前瞻性横断面研究的方法初步挖掘RA中医证候的基本规律以及地域分布特点，并探讨不同证候实验室指标的差异，以期更好的指导临床与实践。

1 资料和方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 所有患者的诊断均参照2010美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）/欧洲抗风湿病联盟 （the European League Against Rheumatism，EULAR）的RA分类标准[5]。

1.1.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]和《22个专业95个病种中医临床路径（合订本）》[7]，并结合临床实际情况，制订各证候分型标准。任一证候诊断时应满足：主症2项+舌脉象，或主症1项+次症1项+舌脉象。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合RA诊断标准；（2）年龄≥18岁；（3）当地常住人口，或在当地居住2年以上者。

1.2.2 排除标准 （1）妊娠或哺乳期女性；（2）不能清楚描述自身疾病者及严重精神病患者。

1.3 设计类型 前瞻、多中心横断面研究。

1.4 临床研究中心 本研究为北京、杭州两地多中心研究，患者来源于中国中医科学院广安门医院风湿病科、浙江中医药大学附属第二医院风湿病科、浙江省名中医馆、浙江中医药大学门诊部、浙江中医药大学名中医馆。患者所有证候诊断由各中心副主任及以上职称的医师完成，调查均由风湿科医师或研究生完成。本研究符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》，并经中国中医科学院广安门医院伦理委员会审查通过（伦理审批号：2013EC122）。

1.5 样本含量估计方法 基于课题组前期在中国中医科学院广安门医院完成的RA中医证候回顾性研究，推测RA出现常见中医证候的概率为0.2～0.8[8]，因此得出计算依据：样本量=（tα/d）2×p（1-p），α=0.05，tα=1.96，p=50%，d=5%[9]。 计算得出样本量约为300例，即随机抽取300例病例，大体可代表所调查地区的情况。

1.6 信息采集内容 临床信息表主要包括：（1）患者基本信息：姓名、性别、年龄、随访时间、文化程度、职业、发病诱因、家族史、身高、体重、血压等；（2）现病史：病程、关节症状、全身症状、舌象、脉象、用药情况等；（3）疾病评估：关节疼痛的视觉模拟分级（visual analogue scale，VAS） 评分、28个关节的疾病活动评分（the disease activity score in 28 joints，DAS28）；（4）辅助检查：实验室指标包括血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、C反应蛋白（C reaction protein，CRP）、放射学检查和关节超声。本研究中RA的DAS28分值按照van Riel等[10]的方法计算。 DAS28=1.08×[0.56×sqrt（tjc28）+0.28×sqrt（sw28）+0.70×Ln（ESR）]+0.16，其中：sqrt为平方根（square root calculations），tjc28为28个关节中的疼痛关节个数（tender joint counts）；sw28为28个关节中的肿胀关节个数（swollen joint counts）。根据评分值，将患者病情活动度分为4个等级：DAS28≤2.6分为临床缓解，DAS28＞2.6分且≤3.2分为低活动度，DAS28＞3.2分且≤5.1分为中等活动度，DAS28＞5.1分为高活动度。

1.7 质量控制 本研究对参与项目研究的全部人员进行严格培训，做到人人了解研究方案，掌握临床研究的流程及质量控制规范要求。对各个研究中心进行不定期的临床监测，以减少各中心间的差异。参与临床诊断的医师均具有风湿病科副主任医师以上职称，对诊治指南均有充分了解。

1.8 统计学分析 首先剔除不合格的调查问卷，再用EpiData 3.1建立包含所有调查项目的数据库，所有数据录入后再次进行核对，采用Excel 2010软件和SPSS 20.0统计软件处理和分析数据。一般情况描述性分析中，因各变量均呈现明显的偏态分布，分别以中位数、四分位间距来描述计量资料的集中趋势以及离散趋势，以构成比及频率描述计数资料的分布。不同证候之间多样本比较时采用Kruskal-Wallis H秩和检验。当多样本比较有统计学意义时，进一步采用Kruskal-Wallis单因素多重比较（所有成对比较）检验任意两组间的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床基本资料 共调查了315例RA患者，排除信息不完整者8例和字迹模糊者5例，最终纳入有效患者302例。 患者年龄18～86岁，平均（53.39±12.13）岁。年龄分布：其中30岁以下占3.70%，30～45岁占20.13%，46～60岁为43.70%，60岁以上的患者占32.47%。地域分布：杭州92例，占30.5%；北京210例，占69.5%。性别分布：男性45例，占14.9%；女性257例，占85.1%。文化程度：患者学历多在本科及以下，以中低层次学历为主，其中初中学历者最多，共94例，占31.1%。见图1。

图1 RA患者的文化程度

2.2 RA发病诱因 所调查的RA患者起病大多无明显诱因，共216例，占71.5%。有发病诱因的患者中，以受凉和劳累诱发起病者最多，均占8.6%；产后次之，为4.3%；久居湿地者占2.0%，情绪刺激占0.7%，感冒占3.0%，绝经前后占1.3%。见图2。

图2 RA患者的发病诱因

2.3 RA中医证候与性别、年龄、病程、疾病活动度、实验室指标的相关性

2.3.1 患者中医证候分布情况 所调查的302例患者中，证候分型比例最高的为湿热瘀阻证，共119例，占39.4%；其余依次为痰瘀痹阻证65例，占21.5%；肝肾不足证56例，占18.5%；气血两虚证29例，占9.6%；寒湿痹阻证18例，占6.0%；风湿痹阻证15例，占5.0%。见表1。

表1 RA患者的中医证候分布

2.3.2 不同证候患者发病年龄比较 方差分析提示，不同证候患者年龄差异有统计学意义（F=3.413，P=0.0052）。进一步比较发现，风湿痹阻证组患者年龄最低，与肝肾不足证差异具有统计学意义（P=0.0025），与其他证候差异无统计学意义（P=0.6970，P=0.0644，P=0.1456，P=0.3867）。 见表2。

表2 不同证候患者发病年龄比较（±s，岁）

表2 不同证候患者发病年龄比较（±s，岁）

注：与风湿痹阻证比较，**P＜0.01

证候 例数 年龄 F值 P值湿热瘀阻证 1 1 9 5 2.3 0±1 4.3 9痰瘀痹阻证 6 5 5 1.4 0±1 5.2 3肝肾不足证 5 6 5 7.3 2±1 1.8 5**气血两虚证 2 9 5 0.1 3±1 7.0 1寒湿痹阻证 1 8 4 8.5 5±1 2.2 8风湿痹阻证 1 5 4 1.0 6±2 2.4 4 3.4 1 3 0.0 0 5 2

2.3.3 不同证候患者性别比较 χ2检验提示，不同性别间证候分布总体比较，差异有统计学意义（χ2=11.508，P=0.042）；进一步比较发现，各证候女性比例均高于男性，差异具有统计学意义（P=0.000）。见表3。

表3 不同证候患者性别比较[例（%）]

2.3.4 不同证候患者病程比较 风湿痹阻证与寒湿痹阻证病程较短，肝肾不足证病程最长，不同证候间总体比较，病程差异有统计学意义（F=6.8775，P=0.000）。进一步比较发现，与肝肾不足证比较，风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热瘀阻证、气血两虚证病程均较短，差异均有统计学意义（P=0.0001，P=0.0014，P=0.0118，P=0.0015）；而痰瘀痹阻证虽然病程短于肝肾不足证，但差异无统计学意义（P=0.0536）。见表4。

表4 不同证候患者病程比较（±s，年）

表4 不同证候患者病程比较（±s，年）

注：与肝肾不足证比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001

证候 例数 病程 F值 P值湿热瘀阻证 1 1 9 9.1 3±7.6 9#痰瘀痹阻证 6 5 9.3 1±8.7 0肝肾不足证 5 6 1 3.2 7±8.8 8气血两虚证 2 9 6.4 1±5.2 7##寒湿痹阻证 1 8 5.1 1±3.9 3##风湿痹阻证 1 5 3.1 3±2.6 2###6.8 7 7 5 0.0 0 0

2.3.5 不同证候患者疾病活动度比较 不同证候间总体比较，DAS28差异有统计学意义（F=2.872，P=0.015）。进一步比较发现，痰瘀痹阻证DAS28较低，湿热瘀阻证最高，痰瘀痹阻证与湿热瘀阻证差异有统计学意义（P=0.001），与肝肾不足证差异也有统计学意义（P=0.044）。 见表5。

表5 不同证候患者DAS28比较（±s，分）

表5 不同证候患者DAS28比较（±s，分）

注：与痰瘀痹阻证比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

证候 例数 D A S 2 8 F值 P值湿热瘀阻证 1 1 9 4.4 5 8 2±1.2 4 8▲▲痰瘀痹阻证 6 5 3.8 5 5 1±1.1 5 9肝肾不足证 5 6 4.2 8 6 1±1.0 3 9▲气血两虚证 2 9 4.0 9 9 0±1.3 1 1寒湿痹阻证 1 8 3.9 2 4 4±1.0 3 6风湿痹阻证 1 5 3.8 4 6 7±0.7 7 2 2.8 7 2 0.0 1 5

2.3.6 不同证候患者实验室指标比较 不同证候间总体比较，ESR水平差异无统计学意义（F=2.0807，P=0.0678）。见表6。经过Kruskal-Wallis H秩和检验得出所有患者RF水平的中位数为75.15U·mL-1，下四分位数（25%）为23.00U·mL-1， 上 四 分 位 数（75%）为297.00U·mL-1，不同证候间RF水平差异无统计学意义（P=0.489）。 CRP水平的中位数为5.505mg·L-1，下四分位数（25%） 为2.36mg·L-1， 上四分位数（75%）为15.50mg·L-1，不同证候间CRP水平差异有统计学意义（P=0.002）。进一步比较提示，风湿痹阻证和寒湿痹阻证CRP水平低于其他证候组，其中风湿痹阻证低于湿热瘀阻证（P=0.007）和肝肾不足证（P=0.025）；寒湿痹阻证低于湿热瘀阻证（P=0.006）和肝肾不足证（P=0.026）；气血两虚证低于湿热瘀阻证（P=0.002）和肝肾不足证（P=0.019）。 见表7。

表6 不同证候患者ESR水平比较（±s，mm/h）

表6 不同证候患者ESR水平比较（±s，mm/h）

证候 例数 ESR湿热瘀阻证 119 39.80±28.99痰瘀痹阻证 65 31.07±23.67肝肾不足证 56 40.32±23.44气血两虚证 29 33.34±27.16寒湿痹阻证 18 29.50±20.43风湿痹阻证 15 25.87±11.26

表7 不同证候间患者CRP和RF水平比较[M（IQR）]

2.4 京杭两地不同证候患者比较 对京杭两地患者的证候比较提示，两地患者证候分布差异有统计学意义（P=0.000）。进一步比较发现，杭州肝肾不足证患者比例高于北京，差异具有统计学意义（P=0.005）；而北京湿热瘀阻证患者比例虽然高于杭州，但差异无统计学意义（P=0.144）。 见表8。

表8 京杭两地RA患者不同证候分布的比较[例（%）]

3 讨论

本次调查的302例RA患者中，男性45例、女性257例，总体上女性发病多于男性，与其他研究结果一致；男女比例为1:5.71，英国和瑞士有大样本研究显示男女发病比例约为1:3[1]，笔者认为可能与本研究纳入样本量相对小或者纳入的人种不同有关。年龄分布方面，以45～60岁患者发病率最高，占43.70%。综合年龄和性别因素可见，RA以45～60岁的女性患者居多。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……四七筋骨坚……七七任脉虚，无癸竭。……丈夫八岁，肾气盛，……四八筋骨隆盛……七八……天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极……”说明年龄增长变化与肾气虚实及筋骨代谢有紧密关系，若再遭遇劳累或感受外邪，则易发为痹病。同时，此年龄阶段女性适逢更年期，绝经后体内激素水平波动明显，有研究表明RA发病与雌激素、孕激素水平有关[11]，故RA临床常见于该年龄组女性。

进一步调查发现，患者的文化程度总体偏低，以中低层次学历为主，其中初中学历者最多。美国有研究发现，老年人群中文化程度较低者RA的患病率最高[12]，与本结果研究一致。由此说明，对于文化程度不同的患者，进行RA及关节康复的宣教应注意通俗化，以适应不同知识层次患者的需要。

发病诱因方面，所调查的RA患者大多无明显诱因，存在诱因的患者以受凉和劳累诱发者最多，产后次之。由此，笔者认为人体劳累或产后易造成气血亏虚、正气不足，从而易感风寒湿之外邪为病，这与《素问·痹论》中“风寒湿三气杂至合而为痹也”以及《灵枢·百病始生》中“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。卒然逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人。此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形”所论述的“内外合邪”致病理论不谋而合。

证型分析方面，本研究中患者证型以湿热瘀阻证所占比较最高，余由高到低排序分别为痰瘀痹阻证、肝肾不足证、气血两虚证、寒湿痹阻证和风湿痹阻证。本研究中患者均来自于北京、杭州两地的风湿病诊疗中心，就诊时多处于病症严重阶段，多关节红肿热痛、活动受限的症状明显，因此湿热瘀阻证临床较为常见。朱丹溪[13]47有“六气之中，湿热为病，十常八九”之说，张子和[14]在《儒门事亲》亦提及“痹病以湿热为源，风寒为兼，三气合而为痹”，极好地解释了湿、热、瘀之邪是造成风湿痹病的主要因素。

DAS28是评判RA疾病活动度最有效的指标，也是最能直观反映治疗效果的评价指标[10]。本研究发现，不同证型间DAS28存在差异，其中湿热瘀阻证评分最高，而且显著高于其他证型，这与国内学者研究显示湿热痹阻证评分较其他证型高的结果基本一致[8，15]。究其原因与湿热瘀阻证患者疾病多处于活动期有关，表现为多关节肿胀疼痛、皮温过高，ESR水平升高明显，因而DAS28最高。

ESR、CRP作为炎症急性期的反应指标，在RA活动期的患者中明显升高；而RF作为RA的预后因素也越来越受到人们的重视。本研究结果提示，在不同的证候组中RF、ESR水平差异无统计学意义。姜泉教授[16]曾撰写论文，从多角度论述“痹病必夹瘀”，瘀引起红细胞的沉降速度加快，从而使ESR水平发生病理性升高。而本研究表明ESR水平升高在各证型中均有出现，而不同证型之间差异无明显统计学意义，进一步表明血瘀可贯穿于RA病情的始终。而不同证候组间CRP水平有差异，湿热瘀阻证中CPR水平最高，而风湿痹阻和寒湿痹阻低于其他证候组，进一步说明风湿痹阻证和寒湿痹阻证处于RA早期，疾病活动度低，与国内大样本研究基本一致[17-18]。

北京位于北纬39.9°，东经116.3°，气候为典型的暖温带半湿润大陆性季风气候，夏季高温多雨，冬季寒冷干燥，春、秋短促；杭州位于北纬30.3°，东经120.2°，地处亚热带季风气候区，年温适中，冬寒夏热，空气湿润，雨量充沛。本研究发现，北京和杭州两地的RA患者中湿热瘀阻证占比均最高，杭州肝肾不足证的比例高于北京，而北京湿热瘀阻证的比例高于杭州。中医辨证的三因制宜之一就是要因地制宜，治疗风湿痹病时尤其明显。《温热论》中有云：“吾吴湿邪害人最广。”[19]首届国医大师路志正对于湿邪也多有论述，并创造性地提出“北方亦多湿论”。由此可见，湿热之邪为RA发病的重要病理因素。朱丹溪[13]12指出“阳常有余，阴常不足”，江浙一带人群多见阴虚体质。随着现代气候环境和人们生活观念的变化，北京冬季从11月到来年3月均有供暖设备，且冬季常进食温补之品如牛羊肉等，受外界寒冷气候的影响减小，这与《素问·痹论》云“饮食自倍，脾胃乃伤”相吻合。此外，北京生活节奏快，当地居民多数生活压力较大，常会有“思虑伤脾”之虞，情志不畅进一步影响脾胃，从而造成体内脾胃失和，湿热丛生，流注关节，引发痹证。杭州夏季炎热持续时间较长，人们往往从每年5月到10月均以空调制冷，加之此季节易食冷饮，使体表腠理空虚，易受风、湿、热之邪侵袭，脾胃运化失常，内生湿热，蕴久伤阴，瘀滞关节；湿热为标、阴虚为本，两者互相影响、互为因果，导致病程迁延，故而纳入的杭州RA患者中湿热瘀阻证多见。因肝肾不足证患者病程较长，纳入的杭州RA患者往往经历了较长的病程，多处于关节畸形、腰膝痠软的疾病后期，因此肝肾不足证亦较多见。

由于RA是慢性迁延性疾病，疾病过程中证型复杂，绝大部分为多证兼夹，本研究仅取其主要证候进行统计分析。此外，本研究所纳入的临床中心多为国家重点风湿病临床诊疗中心，前来就诊的患者多为RA活动期或晚期，临床上以湿热瘀阻证和肝肾不足证为多，而早期RA患者少见。基于上述问题，今后研究中拟在全国范围内扩大样本量，进一步进行大样本、多中心的临床调查；研究中可适当纳入二级医院或社区医院就诊的RA患者，减少各证候分布的误差；并可对居住环境、人体状态、生活习惯、中医四诊、社会功能与证候的关系进行研究，以使研究结果更加客观、更加科学。