影像组学及影像基因组学在前列腺癌中的应用

贾宇珊

【摘要】影像组学主要侧重于从医学成像中提取定量信息，而影像基因组学旨在将这些成像特征与基因组数据相关联，将影像学特征与基因生物数据相结合，重点研究医学影像数据与疾病分子特征之间的联系，将从中提取的定量影像表型特征，通过机器学习的方法完成分析，从而更好的实现对前列腺癌的诊断，预后预测和疗效评估。

【关键词】影像组学，前列腺癌，基因，基因组学

前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，是为全球第二最常见癌症，北美及欧洲发病率居全球最高，近年来由于PSA检测的减少和治疗的改善发病率及死亡率呈下降或趋于稳定，在我国 PCa的患病率虽然远低于欧美国家，但随着人口老龄化及治疗的不规范，PCa发病率及病死率却呈显著上升趋势，且城乡差异较大。多参数MRI因具有良好的软组织对比度，能提供相关病灶的解剖、功能和某些特征信息，已成为检测PCa最常用的一种成像方法。来自英国的一项大数据研究显示，在初次活检前运用多参数MRI检查，有四分之一的病人可避免不必要的活检以及临床上的过度诊疗。随着医学影像技术快速发展，通过医学影像可无创、实时、可重复的获取全局形态与分子功能信息，借助机器学习等图像分析手段，构建与预后或疗效显著相关的肿瘤标记物，对肿瘤进行早期诊断，并能在治疗过程中随时跟踪肿瘤的发展情况。

1.影像基因组学概述

影像基因组学这一新兴学科，同时融合了两者的优点，在疾病的研究中发挥了巨大的作用。影像基因组学能够将疾病的影像作为表型来分析基因对于研究个体的影响，从而实现对于复杂疾病的非侵入式诊断、预后评判和疗效评价，对于人们理解基因对于疾病的影响提供了更为客观的评价方式。影像基因组学要建立的是疾病的影像学特征与基因表现型、基因突变和包括个体基因表达和特殊基因亚型表达检测在内的基因组相关特征之间的关系。影像组学，最早是由荷兰学者[1] 2012年提出，其强调从影像资料中提取大量信息，实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，凭借对海量数据信息进行更深层次的挖掘、预测、和分析来辅助医生更好的进行诊断。影像组学的基本流程包括图像获取和重建、图像的分割与绘制、特征提取筛选及量化、模型建立。基因组学主要靠两项关键技术：微阵列、新一代测序，包括DNA和RNA测序。影像基因组学将患者的影像信息、遗传基因信息联系起来，便于发现影像特征与基因特征的相关性。

2.影像组学及影像基因组学在前列腺癌中的应用

影像学基因组学是新兴领域，就是将影像学特征与生物数据相关联，影像基因组学旨在促进对肿瘤生物学的更深入了解，并捕获内在的肿瘤异质性，对患者的护理产生重要影响。影像基因组学的出现，既发挥了基因组学可以用于早期疾病诊断的优势，又解决了传统基因分析手段依赖于有创的手术获得样本、采集样本的时间和空间局限性等缺点，只需通过无创的常规影像学检查，就可以了解基因表达谱。通过这种非侵入性方式来改善治疗流程，达到精准医疗的目的。

2.1前列腺癌的诊断

PIRADS v2是目前国际公认的前列腺标准化影像评分系统，该评分与前列腺癌阳性预测值呈正相关，但在不同医院及医生之间存在较大差异。多参数磁共振成像是当前诊断前列腺癌最重要的影像检查之一。Wang提取500多例前列腺癌患者的mp-MRI影像组学信息，并与PI-RADS v2评分结合，采用支持向量机建模，发现影像组学联合PI-RADS v2评分及SVM机器学习，对有临床意义前列腺癌诊断的准确性提高了10%～15%。Song等利用卷积神经网络模型，对前列腺癌进行影像组学研究，其诊断的敏感性为87.0%，特异性为90.6%。有研究表明PCA3过表达与前列腺癌的诊断相关，因PCA3具有前列腺癌特异性，可作为前列腺癌早期诊断的生物学标志。Bates等研究了前列腺癌特异性膜抗原与影子组学特征的相关性，该抗原特异性比前列腺特异性抗原更高，结果表明前列腺癌特异性膜抗原的表达水平与纹理参数中的峰度、正像素均值之间具有相关性。2005年，Tomlins等研究发现融合基因TMPRSS2能够更好的预测和诊断前列腺癌，并可以预测与前列腺的淋巴结转移相关。Prensner等研究也认为前列腺癌中融合基因的高度特异性具有潜在的诊断价值。

2.2前列腺癌的精准治疗

成功的个体治疗需要了解到每位患者肿瘤的异质性及个体信息，通过影像基因组学来判断药物的疗效。2016年首次发表了关于前列腺癌的研究，研究MRI参数与基因标记之间的关系。McCann和合作者通过分析研究多参数MRI定量程序特征与磷酸酶和PTEN蛋白表达的相关性，他们发现细胞外空间和血浆与PTEN表达的Gleason评分之间的重要联系，尽管关系很微弱，但是他们声称这种模型可以提供前列腺癌患者的风险评估。Shiradkar等基于mp-MRI影像组学特征构建模型精准地制定PCa局部靶向放疗方案，结果表明靶向位置邻近器官的放疗剂量减少，而癌变部位的剂量相应增加。肿瘤的精准治疗很难，关键在于肿瘤的异质性，因肿瘤外部形态、内部结构等的不同，要充分考虑肿瘤的异质性才不會造成错误治疗。

2.3 前列腺癌的预后分析

前列腺癌是由多基因参与，多因素作用及经过多阶段演变才最终形成的生物现象。在2016年，McCann等发表文章，认为PTEN在高级别PCa组织中发生突变，并强调PTEN是PCa的主要预后因素。PTEN是前列腺癌中变异率最高的一种抑癌基因，高达60%的局部晚期PCa病人中会出现PENT基因的缺失。而另一项研究表明，PENT缺失通过AR的无对抗性促进PCa进展，而AR与雄激素消融治疗的耐药性有关。在2017年Melvin等发表的文章中，SChLAP1高表达的患者有更高的转移风险。SChLAP1高表达是10年内前列腺癌转移进展的独立因素，可作为根治性前列腺切除术后转移进展的预后生物标志物。

3.影像基因组学的挑战与前景

研究影像組学和基因组学之间的相互关系可以为理解前列腺癌提供新的见解，潜在的使临床决策工具能够提高诊断准确性以及测量对药物或放射治疗的反应，从而使患者管理得到改善。但是，与所有新方法一样，他处于早期研究阶段，存在一些问题：1.图像分割。2.数据来源的标准不一样。3.数据质量控制。4.数据共享。

影像基因组学研究了成像表型与疾病基因组特征的相关性，并使人们能够更深入地了解病理过程。由于医学成像的无创性及其在临床实践中的普遍应用，新兴的放射基因组学领域在医学成像中提供了许多潜在的应用，以改善患者护理。我们对放射基因组学的前景是乐观的，在未来，结合更多的“组学”技术对附加功能成像数据的探索将为多维放射基因组学研究开辟新的途径。放射基因组学分析有望提高诊断，预后评估和治疗反应预测的准确性，放射基因组学在临床实践中的实施将进一步增强放射学的作用。总之，放射基因组学将在医学尤其是癌症研究中发挥重要作用，并且有可能彻底改变癌症患者的诊断，治疗和预后。

参考文献

1.Lambin P， Rios‐Velazquez E， Leijenaar R，et al. Radiomics：extracting more information from medical images using advanced feature analysis .Eur J Cancer，2012，48（4）：441‐446 .

2.方志伟，许克新，胡浩，等.第2版前列腺影像报告及数据系统评分在前列腺癌诊断中的价值[J].中华泌尿外科杂志，2018，39：19-23.

3.Song Y， Zhang YD，Yan x，et al. Computer-aided diagnosis of prostate cancer using a deep convolutional neural network from multiparametric MRI[J].J Magn Reson Imaging，2018，09-10.

4.赵磊，梁朝朝.前列腺癌生物标志物研究新进展[J].中华泌尿外科杂志，2017，38（6）：477-480.

5.Bates A， Miles K. Prostate -specific membrane antigen PET/MRI validation of MR textural analysis for detection of transition zone prostate cancer[J].Eur Radiol，2017，27：5290-5298.

6.Tomlins SA， Rhodes DR， Perner S， et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science，2005，310（5748）：644‐648 .

7.Prensner JR， Runin MA， Wei JT， et al. Beyond PSA： the next generation of prostate cancer biomarkers [J]. Sci Transl Med，2012，49（127）：127rv3.

8.McCann SM， Jiang Y， Fan X， et al. Quantitative multiparametric MRI features and PTEN expression of peripheral zone prostate cancer：a pilot study[J]. AJR， 2016，206：559-565.

9.Shiradkar R， Podder TK， Algohary A， et al. Radiomics based targeted radiotherapy planning （Rad-TRaP）： a computational framework for prostate cancer treatment planning with MRI [J]. Radiat Oncol， 2016， 11：148.

10.Rodriguez M， Siwko S， Zeng L， et al. Prostate-specific G-protein-coupled receptor collaborates with loss of PTEN to promote prostate cancer progression. Oncogene. 2016;35：1153–1162.

11.Fallahabadi ZR， Noori Daloii MR， Mahdian R， et al. Frequency of PTEN alterations， TMPRSS2-ERG fusion and their association in prostate cancer. Gene. 2016; 575：755–760.

12.Chua Melvin L K，Lo Winnie，Pintilie Melania et al. A Prostate Cancer "Nimbosus"： Genomic Instability and SChLAP1 Dysregulation Underpin Aggression of Intraductal and Cribriform Subpathologies [J]. Eur. Urol， 2017， 72： 665-674.