自身免疫性肝炎治疗后应答不佳或不耐受的预测因素分析

肖萱 钱金李 李婷

自身免疫性肝炎(AIH)是一种以界面型肝炎、高丙种球蛋白血症和循环中出现自身免疫抗体为特征的慢性进行性肝病，如若治疗不及时，可进展为终末期肝病[1-3]。现如今，研究认为治疗后AIH患者转氨酶水平维持在2倍正常值上限(ULN)是治疗失败的，或者说是对治疗的应答不佳或不耐受[4]。以类固醇为基础的免疫抑制治疗是AIH的基础方案，研究表明以类固醇和硫唑嘌呤为代表的传统治疗方案有一定比例的患者得不到缓解或维持缓解，其他免疫抑制剂如环孢素、霉酚酸酯、他克莫司、甲氨蝶呤、依维莫司、西罗莫司和利妥昔单抗等也已被报道用于治疗上述治疗后应答不佳或不耐受患者，这其中有部分研究结果令人振奋，但目前还尚无定论[5-7]。本研究评估AIH患者治疗后应答不佳或不耐受的预测因素，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

回顾2012年1月至2020年7月AIH患者92例(男性26例、女性66例)，年龄37(2，68)岁。AIH诊断基于1999年国际AIH诊断标准及诊断积分系统[8]，纳入患者均进行系统治疗。排除标准：病毒性肝炎；原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及其重叠综合征；肝脏恶性肿瘤；遗传性肝病。本研究为回顾性研究，无相关知情同意书签署。

二、研究方法

收集纳入对象临床资料，包括一般资料、肝功能、自身免疫抗体[抗核抗体(ANA)、抗肝可溶性抗原抗体(抗-SLA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(抗-LKM)、抗肝特异性胞浆抗原I型抗体(LC-1)及抗线粒体抗体(AMA)]，自身免疫抗体按照试剂说明书的要求进行检测。纳入对象接受糖皮质激素和硫唑嘌呤常规治疗，定义AIH患者转氨酶(ALT、AST)水平正常为治疗后应答(应答组)，转氨酶水平维持在2倍ULN(治疗应答不佳)或>2倍ULN(治疗不耐受)为治疗后不应答(非应答组)。

三、统计学分析

采用SPSS 22.0进行统计学分析，α=0.05。M(P25，P75)表示计量资料，Kruskal-WallisH检验比较；(%)表示计数资料，卡方检验比较；Logistic回归分析探讨AIH患者应答不佳或不耐受的影响因素。

结 果

一、应答组、非应答组一般资料比较

AIH患者中应答组55例，非应答组37例，比较两组患者一般资料可知，AIH确诊年龄、AIH病情进展及肝硬化等差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 应答组、非应答组AIH患者一般资料[M(P25，P75)，%]比较

二、应答组、非应答组实验室指标比较

由表2可知，应答组、非应答组AIH患者ALT、AST、SMA及LC-1等差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 应答组、非应答组AIH患者实验室指标[M(P25，P75)，%]比较

三、影响因素分析

将AIH确诊年龄、AIH病情进展、肝硬化、ALT、AST、AMA及LC-1纳入Logistic回归分析，结果得出AIH确诊年龄、肝硬化是影响AIH患者应答不佳或不耐受的独立危险因素(P<0.05)。

讨 论

研究中笔者发现当确诊存在肝硬化后，AIH患者应答不佳或不耐受例数明显增加，并且肝硬化是治疗不应答的的一项独立危险因素。以上这些结果与先前的研究结论是相似的。Feld[9]AIH患者存在肝硬化时预示着预后不佳。Kirkstein等[10]得出伴有肝硬化、确诊时年龄较小及抗-SLA阳性是AIH患者短期和长期预后不佳的危险因素，因此应该对这些患者进行严格病情监测。不过，与以上研究结果不同的是，另外两项研究报道称AIH患者被诊断伴有肝硬化并不会对预后结局产生影响[11-12]。考虑到这些研究AIH治疗方法的相似性，很难确定出造成这种差异的原因，可能是研究人群的地理、种族和遗传背景等的不同。

与Kirkstein等研究观点相一致的时，AIH确诊时的年龄是影响患者治疗不应答的独立预测因素，这也可以反映出年龄较大的AIH患者治疗效果通常是稳定的，治疗方案能够较为有效地控制病情。在性别方面，其他自身免疫性疾病如早期类风湿性关节炎女性患者治疗后应答例数明显低于男性，而在本研究中AIH治疗反应似乎不受性别的影响。另外笔者观察到非应答组患者ALT、AST水平明显低于应答组患者，这可能是因为患者已经处于严重肝纤维化阶段，此时肝脏的炎症活动程度较低所造成的。

与其他研究不同的是，从自身免疫抗体角度来看，我们没有观察到抗-SLA阳性与否能够影响到AIH患者的治疗反应[13-15]。与Couto等研究相似的是，笔者发现SMA阳性AIH患者治疗后不应答的概率处在较高的水平，另外该组中LC-1阳性率较高的可能原因是与年龄较小有关。不过无论是SMA还是LC-1，研究均未发现它们能够预测患者的治疗反应。

综上所述，AIH确诊时年龄较小和病情阶段肝硬化的出现是AIH患者治疗后应答不佳或不耐受的危险因素，对于这些患者还需要在治疗方案上进一步探索，以期为他们提供最佳治疗方法。