免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活人群危险因素分析

范文瀚 梁雪松 陈怡 廖威 李成忠

免疫抑制剂或化学药物治疗后，HBV再激活(hepatitis B virus reactivation，HBVr)已被广泛认知，当免疫过度抑制或存在其他慢性肝病基础时，患者发生肝衰竭的概率大大增加[1-2]。将接受免疫抑制剂治疗后，HBV DNA阴性、HBsAg阳性的携带者HBV DNA被重新检测到或HBV DNA在原有基础上增加1 lg或HBsAg阴性而抗-HBc阳性的HBV既往感染的人群，其血清HBsAg由阴性转为阳性定义为HBVr[3]。虽然，大部分报道HBVr的发生发展与某些细胞毒性药物(如蒽环类药物)或长期大量使用糖皮质激素相关[4-5]，但HBVr多是发生在应用抗单克隆抗体利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)治疗后[6-8]。本研究旨在明确发生HBVr的危险因素，建立其相应预测模型，为临床诊断及治疗提供参考。

资料与方法

一、一般资料

2010年1月至2017年1月上海市长海医院接受各类免疫抑制剂治疗或化疗的HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者238例。根据是否发生HBVr将其分为HBVr组与nHBVr组。HBsAg阳性及HBV DNA阳性患者符合2019年《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[9]。所有入组患者诊断符合各类肿瘤或免疫性疾病相关诊疗指南及标准。排除标准：①合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎等其他病毒性肝炎者；②合并其他严重的全身或局部感染者；③合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎及药物性肝损伤等；④合并结核、甲亢以及其他代谢性肝病，如肝豆状核变性等；⑤合并严重肝脏并发症如肝性脑病、肝肾综合征、细菌性腹膜炎等；⑥因艾滋病等基础病本身或先天性免疫受损者；⑦病史资料不全者。研究方案经本院伦理委员会通过。

二、方法

收集238例住院患者的年龄、性别、肝肾功能、HBV DNA水平、乙肝标志物定量检测指标、免疫抑制剂化疗方案及抗病毒治疗方案等临床资料。并通过电话或微信等进行跟踪随访，随访周期为12个月。根据免疫抑制剂对于免疫抑制程度差异及临床治疗经验，将化疗方案大体归为A、B、C 3类，A类为化疗方案中包含利妥昔单抗者；B类为化疗方案中无利妥昔单抗，但含有烷化剂或皮质甾类药物；C类为除上述两类外的其他化疗药物或免疫抑制剂治疗方案。将三种化疗方案设为亚变量，并以A类化疗方案为基础变量。将所有变量进行单因素及多因素logistic回归分析，根据统计结果筛选变量。将差异有统计学意义的变量纳入回归方程，根据方程系数制定预测HBVr风险的评分标准。

三、主要检验试剂及仪器设备

肝肾功能检测采用HITACHI7600-120仪(日本)；HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc检测采用CHEMCLIN 1500 Automatic chemical immunoanalyzer(北京)；HBV DNA实时荧光定量PCR采用ABI7500仪(Massachusetts，美国)；所有标本均在上海市长海医院临床检验中心完成。

四、统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计学处理。对于符合正态分布的计量资料，采用均数±标准差表示，比较采用t检验。计数资料组间比较采用χ2检验，通过单因素及多因素logistic回归分析，探讨HBVr的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者一般特征

238例患者中男性134例，女性104例，年龄为(49.1±13.8)岁，涉及感染、消化、肿瘤、血液及风湿免疫等多个科室。HBsAg阳性213例(89.49%)。发生HBVr者33例(13.87%)。HBsAg阴性而抗-HBc阳性患者25例(10.5%)。HBVr组与nHBVr组一般资料比较见表1。

二、HBVr相关危险因素的分析及变量的筛选

单因素分析表明，ALT水平、HBV DNA基线载量、化疗前有无抗病毒药物干预以及化疗方案等因素与发生HBVr相关，且差异有统计学意义(P<0.05)。进一步对上述4个因素进行了多因素回归分析，结果显示，有无抗病毒治疗、HBV DNA基线水平、化疗方案等3个因素在两组之间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

本研究纳入的238例患者中，共有41例患者接受了含有利妥昔单抗的化疗方案治疗，1年内有8例(19.51%)患者出现了HBVr。在化疗前接受抗病毒治疗方案的204例患者中，有18例发生了HBVr，占8.82%，远低于未抗病毒人群的78.95%，其中4例为化疗后自行停药导致，9例为拉米夫定耐药。

三、HBVr风险相关预测评分系统的建立

根据logistic单因素及多因素的统计学分析结果，结合临床进行变量筛选，建立预判HBVr的回归方程为：-4.78×抗病毒干预(有=1，无=0)+2.731×HBV DNA(≥104=1，<104=0)+3.272×化疗方案(A=3，B=2，C=1)+3.355。将差异有统计学意义的变量纳入回归方程，根据每个因素的权重比以及方程系数制定预测HBVr发生风险的预测评分标准，对每个因素赋予对应的积分值，分值为0-17分，分值越高，其发生HBVr的风险相应的也就越高。见表3。

表1 两组人群人口学及实验室检验基线特征比较

表2 HBVr发生风险的多因素logistic回归分析

表3 HBVr发生风险的相关预测评分系统

讨 论

越来越多的证据表明，含有免疫抑制剂的化疗方案与HBVr的发生及发展高度相关，尤其是接受包含抗-CD20单克隆抗体利妥昔单抗的化疗时，更应重视相关指标的检测及治疗后的定期随访[10-12]。有1例患者在化疗结束后9个月时停用恩替卡韦后，仍出现HBVr。研究显示，长期使用拉米夫定进行抗病毒治疗，在接受免疫抑制剂化疗时，其HBVr的发生风险与拉米夫定耐药性显著相关[13，14]。对于拉米夫定耐药导致的HBVr患者而言，具有高耐药屏障的恩替卡韦可能是较好的选择。但也有证据表明，恩替卡韦的耐药风险会因为先前拉米夫定耐药而增加[15，16]。此外，延迟HBVr(即在化疗完成后6～12个月内)是接受抗-CD20免疫抑制剂化疗方案的患者的一个重要方面[17，18]。部分患者存在停止化疗方案后一段时间，再次因停用核苷类药物或核苷类药物耐药的情况而出现HBVr。故对于曾接受含有利妥昔单抗治疗方案进行化疗的人群或骨髓移植的人群应严密检测，对于何时停用核苷类似物，仍有待更多的研究及数据进一步验证。除此之外，有文献报道抗-HBc的血清学水平是HBVr一个独立的危险因素[19]，但由于本研究数据部分缺失，以至于未能将其纳入，也一定程度上影响了模型的系统性和完整性。但无论进行哪种抗病毒方案的治疗，定期检测HBV DNA的水平，严密的随访仍为针对这类特殊人群行之有效的方法。在这方面，一些医疗机构通过安装院内预警系统，在规定免疫化疗时，及时通知医务人员进行临床干预并对风险因素进行全面评估[20，21]。本研究通过筛选变量并建立HBVr相关的预测模型，有助于对该类特殊人群化疗前进行评估，以减少HBVr的发生。但本研究也存在一定的缺陷，如为单中心回顾性研究，纳入人群数量受到了限制，部分患者因未能联系到而失访，且由于患者基础疾病种类复杂繁多，故未能对不同基础性疾病对HBVr的发生风险进行统计分析，这对于整个预测系统的完整性及严密性也产生了一定的影响。

综上所述，HBVr患者具有发病急骤，病情进展较快，且临床治疗难度大等特点。建立系统且完善的HBVr管理体系及预警机制，提高相关科室医护人员对该类特殊人群诊治的认知水平，建立相应的诊治流程、会诊机制及预警系统至关重要。