多种微量元素注射液相关药品不良反应及联合用药中配伍禁忌分析与预防策略Δ

庞国勋，闫 彬，靳会欣

(河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050000)

微量元素是一类极为重要的微量营养素，参与人体物质代谢、免疫调节和基因表达等重要生理过程。国产的多种微量元素注射液为电解质和微量元素的浓缩液，稀释后应用，对蛋白质的合成和稳定、神经传导、肌肉活动和维持正常生理功能有重要作用[1]。目前批准上市的有多种微量元素注射液(Ⅰ)和多种微量元素注射液(Ⅱ)，前者主要用于婴幼儿。多种微量元素注射液(Ⅱ)有2、10 ml 2个品规，其药品说明书中“不良反应”项描述为“未进行该项实验且无可靠参考文献”，对药品的配伍禁忌无特殊说明。国家药品监督管理局于2020年10月22号发布关于修订多种微量元素注射液(Ⅱ)药品说明书的公告，要求所有多种微量元素注射液(Ⅱ)生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，提出修订药品说明书的补充申请，“不良反应”项应包括寒战、发热、皮疹、静脉炎、恶心、呕吐和头晕等。本研究综合分析国内近年来关于多种微量元素注射液所致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)及联合用药配伍禁忌的相关文献，为生产企业修订药品说明书提供理论依据，同时提出临床应用的预防策略，为安全、有效使用多种微量元素注射液提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以关键词“多种微量元素注射液+不良反应”“多种微量元素注射液+配伍禁忌”，检索中国知网的中国医院知识总库、万方数据库以及维普数据库，检索时间段为2007—2020年。

1.2 方法

以文献报道的多种微量元素注射液所致ADR为分析依据，从ADR涉及患者的年龄、性别、过敏史、用法与用量，到ADR发生时间、临床表现、累及器官和(或)系统，再到ADR的治疗以及预后，对ADR进行分类统计分析。对纳入的涉及多种微量元素注射液配伍禁忌的文献进行统计与归纳，参照《新编药物学》(第18版)的药品分类，汇总与多种微量元素注射液有配伍禁忌的药物以及配伍后成品输液的性状变化；分析配伍禁忌发生的原因，提出相应的预防策略，为临床合理用药提供参考。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献53篇，其中多种微量元素注射液致ADR文献8篇，1篇为多病例报告，7篇为个案报告(涉及个案9例)；联合用药中配伍禁忌相关文献45篇。

2.2 多种微量元素注射液致ADR

2.2.1 发生ADR患者的性别与年龄：乔丽红等[2]报道了75例住院患者在静脉输注多种微量元素注射液时发生ADR，年龄为20～70岁，性别不详；9例个案报告中发生ADR患者的年龄、性别分布见表1。

表1 9例使用多种微量元素注射液发生ADR患者的年龄、性别分布Tab 1 Distribution of age and gender of 9 patients with ADR induced by multi-trace element injection

2.2.2 用法与用量：所有ADR均为静脉滴注给药，除1例使用果糖注射液作为溶剂且多种微量元素注射液浓度较高之外，其余患者均按照药品说明书中规定的正常用法与用量用药，滴注速度亦符合要求。9例个案报告中，1例溶剂为10%葡萄糖注射液，5例为5%葡萄糖注射液，1例为果糖注射液，2例为复方氨基酸注射液。多种微量元素注射液的药品说明书中并未说明可以使用果糖注射液(250 ml)作为溶剂，而且浓度偏高，属于超说明书用药，这2种因素可能是引起ADR的直接原因[3]。

2.2.3 ADR发生时间：乔丽红等[2]报道的75例住院患者的ADR都发生在输注开始后约15 min；9例个案报告中ADR发生时间见表2。

表2 9例多种微量元素注射液致ADR的发生时间分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by multi-trace element injection in 9 patients

2.2.4 ADR的临床表现：乔丽红等[2]报道的75例住院患者均是静脉滴注1次后血管局部疼痛明显，静脉滴注3次以上者多数血管呈条索状内陷、闭塞且周围皮肤痛感明显；9例个案报告中，ADR表现为输注部位红肿、疼痛、硬结的1例[4]，静脉炎6例[5-8]，输液反应1例[3]，皮肤坏死1例[9]。(1)典型病例1：某69岁女性患者，患有2型糖尿病，无药物过敏史，因开水烫伤臀部，25 d创面未愈而就医，诊断为“臀部皮肤4%烫伤”，入院给予抗炎补液处理，注射用硫酸头孢噻利1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，1日2次；多种微量元素注射液(Ⅱ)10 ml+果糖注射液250 ml，静脉滴注，1日1次。2组输液连续用药至第3日，当日首瓶静脉滴注注射用硫酸头孢噻利后，按顺序给予第2组输液，滴注速度为40滴/min，输注20 min时，患者突发寒战症状，医师怀疑为药物导致的输液反应；立即停止输液，静脉注射地塞米松磷酸钠注射液5 mg，20 min后症状有所缓解；观察2 h，患者出现发热，体温最高为38.8 ℃，嘱其多饮水，同时肌内注射复方氨林巴比妥注射液，其他情况尚好；次日，停止多种微量元素注射液(Ⅱ)+果糖注射液静脉滴注，继续静脉滴注注射用硫酸头孢噻利+0.9%氯化钠注射液，患者未再出现上述ADR，且体温恢复正常[3]。(2)典型病例2：某女性患儿，因早产入住新生儿监护室，医嘱开具10%葡萄糖注射液100 ml+多种微量元素注射液(Ⅱ)1.5 ml，静脉滴注，3 h后穿刺部位肿胀，范围约3 cm×4 cm×5 cm，皮肤进针处呈紫黑色，其他皮肤呈紫红色；立即拨出留置针，局部湿敷25%硫酸镁注射液；第2日，肿胀消退，该处皮肤仍呈紫黑色，予氯锌油外擦；第7日，患儿药物渗漏部位已溃烂并感染，面积约1.5 cm×5 cm，遵医嘱给予抗菌药物治疗，局部换药处理，历时1周坏死部位创面未愈合，后改用抗菌医用敷料直接覆盖创面，4 d后创面愈合，留下一道疤痕[9]。

2.2.5 ADR的预后：所有ADR预后基本良好，未出现严重的ADR及死亡病例；出现红肿、疼痛等情况时，停药、热敷和对症使用外用药物，可缓解症状；出现药物性静脉炎时，使用如意金黄散与TDP治疗仪协同治疗，可加速静脉的康复；出现输液反应时，静脉注射地塞米松注射液5 mg；因药物渗露引起皮肤坏死时，除全身应用抗菌药物治疗外，局部皮肤呈紫黑色或坏死时应立即进行封闭治疗，同时使用含纳米银的外用药物促使创面愈合。

2.3 多种微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌汇总

对纳入的有关配伍禁忌的文献进行汇总、统计，结果显示，多种微量元素注射液(Ⅱ)与多种药物存在配伍禁忌，具体药品、配伍禁忌发生时间及成品输液性状改变见表3。

表3 多种微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌汇总Tab 3 Summary of incompatibility of multi-trace elements injection(Ⅱ)

3 讨论

3.1 多种微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌分析

3.1.1 金属离子的影响：多种微量元素注射液(Ⅱ)是多种金属微量元素的复方制剂，含有铁离子、锌离子、铬离子、钾离子和钙离子等多种金属离子。金属离子具备特殊的药理作用和生理功能，是多种微量元素注射液(Ⅱ)与许多药物存在配伍禁忌的物质基础。(1)钙离子能与头孢曲松钠注射液形成头孢曲松钙沉淀；(2)锌离子、铁离子等不但可与氟喹诺酮类抗菌药物发生“螯合反应”，导致氟喹诺酮类抗菌药物的抗菌活力降低或消失，还可以破坏青霉素的氧化噻唑环，使青霉素丧失抗菌疗效，增加过敏反应发生的可能性[31]；(3)金属离子可导致脂肪乳剂发生破乳，产生的大脂滴增加了毛细血管栓塞风险；(4)金属离子破坏胰岛素分子表面的水化层、减弱分子之间静电斥力，使胰岛素发生聚集、淀粉样纤维化而丧失活性[34]。

3.1.2 氧化还原反应：多种微量元素注射液(Ⅱ)中含有的铬离子、铜离子、锰离子和钼离子等金属离子本身具有氧化性，如果与维生素C、去甲肾上腺素、维生素A和维生素D等具有还原性的药物配伍，会发生氧化还原反应而导致混合液变色；上述具有氧化性的金属离子也可以氧化复方氨基酸注射液中的色氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸等，导致配伍液颜色发生改变。

3.1.3 pH的影响：pH会影响药物的解离度以及溶解度，pH相差大的药物配伍，常由于酸碱中和反应、游离碱的析出或其他原因导致沉淀[35]。注射用泮托拉唑钠、注射用呋西地酸钠等药品呈弱碱性，多种微量元素注射液(Ⅱ)的pH为2.2，呈强酸性，上述药品配伍，因为pH的变化而发生化学反应，导致沉淀或混合液颜色改变；氨茶碱注射液的pH为9.6，碱性较大，与多种微量元素注射液(Ⅱ)配伍，因pH的改变而产生白色絮状物。

3.1.4 盐析作用的影响：盐析指溶液中加入无机盐类而使某种溶质溶解度降低而析出的过程。中药注射液含有微量鞣质和蛋白质，若与含电解质的多种微量元素注射液(Ⅱ)配伍，这些微量杂质因为盐析作用形成溶解度较小的络合物，导致混合溶液中微粒增加，这可能是中药注射液与多种微量元素注射液(Ⅱ)配伍时混合液颜色发生改变的原因[36]；第3代氟喹诺酮类抗菌药物都是大分子化合物，遇电解质会发生同离子效应而析出沉淀，故氟罗沙星注射液与多种微量元素注射液(Ⅱ)也存在配伍禁忌，不能配伍使用。

3.2 多种微量元素注射液致ADR及配伍禁忌预防策略

3.2.1 建立新药药理培训制度：临床使用新药前，应组织学习新药的药品说明书，充分了解新药的药理作用、使用方法、不良反应和配伍禁忌等，建立动态的药物配伍禁忌数据库。例如，多种微量元素注射液(Ⅱ)含有碘，微量的碘即可引起少数人群的过敏反应，使用前应仔细询问患者的过敏史，如有碘过敏史，应尽量避免使用多种微量元素注射液(Ⅱ)；其药品说明书明确要求，滴注速度不超过1 ml/min或者在6～8 h内输注完毕，临床如果按照常规输注速度(40～60 滴/min)给药，也容易导致ADR的发生。

3.2.2 选择合适的溶剂：石钰艳等[18]、姚利[37]报道，复方氨基酸和多种微量元素注射液(Ⅱ)存在配伍禁忌，两者配伍，混合液变色、浑浊；李锦燊等[38]考察了多种微量元素注射液(Ⅱ)在葡萄糖注射液中的稳定性，结果表明，室温(25 ℃)不避光的条件下，8 h内配伍液澄明、不溶性微粒符合规定、pH也无明显变化，杂质5-羟甲基糠醛含量没有出现明显增多、葡萄糖含量无明显变化，高效液相色谱图显示配伍液的峰形及保留时间无明显变化，也无其他杂质峰出现，说明没有新物质产生，葡萄糖注射液与多种微量元素注射液(Ⅱ)可以配伍。因此，临床在使用多种微量元素注射液(Ⅱ)时，应尽量使用葡萄糖注射液为溶剂，规避可能出现的配伍禁忌。

3.2.3 选择合适的静脉通路，做好用药过程的监护：从ADR分析可以看出，多种微量元素注射液的ADR多发生在用药30 min内，说明该药在很短的时间内就可以诱发ADR，故应加强用药前30 min内的监护。另外，多种微量元素注射液具有高渗透压(1 900 mOsm/kg)和低pH(2.2)，当高渗性药物快速输入血管时，内皮细胞脱水、充血、水肿，促使局部血小板聚集，并释放前列腺素E1、前列腺素E2以及组胺，静脉收缩变硬，产生痛感，若药液外渗，还可导致周围组织损伤甚至坏死[39]。为避免静脉炎的发生，可选择粗直、弹性好、局部皮肤完整、健侧肢体的静脉输注，避开关节及静脉瓣[40]。静脉滴注时，一定要按照药品说明书的要求，缓慢滴注，以最大程度避免ADR的发生。

3.2.4 强化物理及药物干预：输液过程中可持续用热水袋、热毛巾等热敷，以扩张血管、加快血流，增强新陈代谢和白细胞的吞噬功能, 减轻静脉刺激症状和血管壁损伤，提高患者局部的抗炎能力，可有效缓解输液疼痛；此外，95%乙醇和2%利多卡因湿敷可有效缓解局部疼痛；山茛菪碱为M胆碱受体阻断剂，可松弛血管平滑肌，解除血管痉挛，用山莨菪碱涂擦外敷穿刺部位具有较好镇痛作用。

3.2.5 合理安排输液顺序：由配伍禁忌的汇总分析可见，配伍禁忌往往发生在用同一注射器抽吸不同的药物，或者在序贯输注的时候发生，因此，调配成品输液时，为避免发生配伍禁忌，严禁交叉调配，应做到注射器专管专用[41]。为避免序贯输注时配伍禁忌的发生，如不能确定药物之间是否存在配伍禁忌，应分开输注[42]。一般遵循“先高渗后等渗”“先刺激性强后刺激性弱”和“输入高渗液体后，及时用等渗液冲管”等原则，既避免配伍禁忌的发生，也促使药液快速进入血液循环，不沉积在血管壁，减轻对血管壁的损伤，减少静脉炎发生概率。

3.2.6 关注多种微量元素注射液的药理特性，规避联合用药中的配伍禁忌：有关多种微量元素注射液配伍禁忌的报道在2012—2014年达到顶峰，之后呈下降的趋势，说明临床在使用多种微量元素注射液的过程中，已经开始注意其临床应用的风险点。因为多种微量元素注射液成分复杂，与抗感染药、消化系统用药、营养类药物、心血管系统用药、中药注射剂和内分泌系统用药等多种药物存在配伍禁忌，故在临床应用过程中，最好单独输注，不与其他药品配伍，联合用药时进行冲管，避免出现沉淀、混浊和变色等配伍反应，影响临床安全使用。

总之，多种微量元素注射液ADR发生率并不高，以静脉炎为主要表现；因为成分复杂，其与多种药物存在配伍禁忌。多种微量元素注射液致ADR和配伍禁忌的发生与溶剂选择、输注速度、输注顺序和用药监护等诸多因素相关，临床应用时，应严格遵照药品说明书的用法、用量及注意事项，尽量单独、缓慢滴注，并加强用药监护，确保安全用药。随着新药不断问世，新的配伍禁忌也会不断涌现，目前，ADR以及配伍禁忌的报道多来自临床一线的护理人员，报道的内容仅能提供一些直观、肉眼可见的现象，如浑浊、沉淀和变色等，缺少药学专业技术人员的基础研究。对于新的、未知稳定性的药品配伍，药学技术人员应充分考察成品输液的外观性状、微粒数以及药物含量、pH、杂质限量等。随着研究水平的不断提高，必须将研究重点转移到配伍禁忌的物质基础及作用机制等方面，为静脉用药的合理配伍提供技术支撑。