注射用复合辅酶临床应用与重点监控的必要性分析Δ

杜春辉，牟劲松，朱 红，赵艳玲，刘峰群#

(1.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京100039； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心重症医学中心，北京 100039)

注射用复合辅酶是由辅酶A、辅酶I和还原性谷胱甘肽等生物活性物质组成的复方制剂，在临床上被广泛用于肝脏疾病、肾脏疾病、心脏疾病和血液疾病等的辅助治疗[1-5]。因适应证广泛，2019年国家卫健委发布的《第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)》将其列入其中，要求对临床使用的合理性进行重点考核[6]。某传染病专科医院(以下简称“该院”)的患者以肝病患者为主，每年收治大量急慢性肝炎患者，注射用复合辅酶使用量较大。为此，临床药师对注射用复合辅酶使用情况实施专项点评：从适应证、禁忌证、用法与用量、配伍禁忌等方面分析用药合理性；通过对该药使用疗程、联合用药种类和特殊人群用药适宜性等方面分析用药经济性和安全性，探讨开展重点监控的必要性[7-8]。

1 资料与方法

通过该院信息系统，提取2019—2020年使用过注射用复合辅酶的出院病例共2 065例，随机抽取其中的300例(占比约15%)进行点评。临床药师根据药品说明书、《处方管理办法》[9]、《医院处方点评管理规范(试行)》[10]、《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》[11]和《肝脏炎症及其防治专家共识》[12]等资料，对注射用复合辅酶进行用药分析及评价。

2 结果

2.1 使用注射用复合辅酶患者的科室和基本信息

2 065例使用注射用复合辅酶的患者涉及14个科室，按肝病内科、肝病外科和肿瘤科分为3大类，科室分布见表1。随机抽取点评的300例患者中，≥60岁患者136例(占45.33%)；2例患者合并房室传导阻滞，为注射用复合辅酶的禁忌证。300例使用注射用复合辅酶患者的基本信息见表2。

表1 2 065例使用注射用复合辅酶患者的科室分布Tab 1 Distribution of departments in 2,065 patients with composite coenzyme for injection

表2 300例使用注射用复合辅酶患者的基本信息Tab 2 Basic information of 300 patients with coenzyme complex for injection

2.2 注射用复合辅酶的用法与用量、疗程及联合用药情况

300例使用注射用复合辅酶的患者均为1日1次静脉滴注，单次剂量为200 U(194例)或400 U(106例)；使用疗程为1～98 d，平均疗程为8.43 d，见表3；肝病辅助用药联合应用品种数为1～10种，平均联合应用品种数为3.20种，见表4；存在配伍禁忌18例，具体情况见表5。

表3 300例患者注射用复合辅酶的使用疗程分布Tab 3 Distribution of course of treatment in 300 patients with coenzyme complex for injection

表4 300例患者肝病辅助用药联合应用情况Tab 4 Combined application of adjuvant drugs for liver disease in 300 patients

表5 注射用复合辅酶与其他药物存在配伍禁忌的情况Tab 5 Incompatibility of coenzyme complex for injection with other drugs

2.3 不合理医嘱类型分布

300例患者中，有109例存在不合理用药(占36.33%)，其中97例为肝病辅助用药联合应用过多；其他不合理类型见表6。

表6 不合理医嘱类型分布Tab 6 Distribution of irrational medical orders

3 讨论

3.1 遴选药品的适宜性

遴选药品不合理是指所选药物存在使用禁忌证或者特殊人群不适宜使用[13]。本次点评的病例中，2例肝硬化失代偿期合并冠心病患者的心电图检查结果提示Ⅰ度房室传导阻滞，入院后给予注射用复合辅酶辅助治疗肝病和冠心病，疗程分别为10、4 d，治疗期间复查心肌酶水平正常，无明显心脏不良症状。房室传导阻滞为注射用复合辅酶的禁忌证，作用机制暂不明确，虽上述患者未发生不良事件，但仍建议在有其他替代药物的情况下，避免使用具有禁忌证的药物。

注射用复合辅酶用于老年人的疗效和安全性暂无权威研究数据。老年患者使用注射用复合辅酶发生不良反应的情况屡见报道[14-15]。自2009年起，该院共上报有关注射用复合辅酶致不良反应48例，过敏反应、输液反应较为常见，与文献报道相符[16]，见表7。提示老年患者，尤其是过敏体质患者，使用注射用复合辅酶有较大安全隐患，建议优先选择其他有明确使用推荐的药物替代。本次点评的300例使用注射用复合辅酶的患者中，≥60岁患者占比高达45.33%，值得注意。

表7 注射用复合辅酶的不良反应发生情况Tab 7 Occurrence of adverse drug reactions of coenzyme complex for injection

3.2 用药疗程

注射用复合辅酶在该院为肝病辅助用药之一。注射用复合辅酶为肌内注射或静脉给药，给药时疼痛不适，患者耐受度低，长期肌内注射可致局部组织硬结，静脉给药易发生静脉炎，疗程过长也会增加感染风险[17-18]。注射用复合辅酶的药品说明书没有相应的疗程推荐，其成分之一还原型谷胱甘肽的静脉制剂推荐疗程为30 d，相关专家共识[12]提出一般在4周后根据疗效调整方案，并推荐急性、重症患者可首选静脉药物，病情稳定后改为口服序贯治疗。因此，对于注射用复合辅酶疗程>30 d的适宜性有待进一步考察。

3.3 配伍禁忌

目前未见有注射用复合辅酶与其他药物配伍稳定性的相关研究。注射用复合辅酶成分中的还原型谷胱甘肽、辅料中的半胱氨酸均含有巯基，具有较强的还原性，可与胰岛素中的二硫键发生反应，不仅导致胰岛素结构发生改变，还可触发免疫反应，产生胰岛素自身抗体，引起血糖波动[19-20]。复方醋酸钠林格注射液、混合糖电解质注射液和注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁均含有多种电解质，是否会影响注射用复合辅酶中主要成分的稳定性尚不可知，有文献报道，注射用复合辅酶与门冬氨酸钾混合输注的不良反应发生率较单独输注注射用复合辅酶更高[15]。为提高用药的疗效和安全性，注射用复合辅酶宜使用药品说明书推荐的溶剂(5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液)溶解后单独输注。

3.4 辅助用药联合应用品种数

肝脏是包括保肝药在内的药物代谢的主要器官，《肝脏炎症及其防治专家共识》[12]推荐同时使用的抗炎保肝类辅助用药品种数最多不超过3种，以免增加肝脏负担。结合该院肝病专科特点及患者病情治疗需求，对于难治性的肝炎患者，可在初始方案疗效不佳时予以调整，但同时使用肝病辅助用药品种过多的有效性有待验证，在安全性和经济性方面的获益性也需要进一步研究[21-22]。

目前，鲜有权威指南、共识对辅助用药的临床规范应用进行系统阐述。辅助用药联合应用的品种数是影响药物安全性和有效性的重要因素，且特殊人群使用的安全性值得高度重视。因此，需要管理部门、临床医师和药师等针对特定病种共同制定相应的规范，对辅助用药的疗程、联合应用品种数和特殊人群的使用加大管控力度，以提高治疗的安全性和经济性[23]。