九味镇心颗粒联合丙戊酸钠缓释片治疗双相情感障碍维持期的疗效观察Δ

白红娟，马学银，李 峰

(宁夏回族自治区宁安医院精神科，宁夏 银川 750021)

双相情感障碍是临床上严重且复杂的精神疾病，具有反复发作及病程长等特点，在发作时常出现抑郁与躁狂间歇、交替或循环反复发作[1]。因此，双相情感障碍按照发作特点可分为抑郁发作、躁狂发作和混合性发作[2]。双相情感障碍维持期患者一般指在病情基本平稳的基础上残留或出现一些睡眠、情绪问题，该类患者常具有认知功能障碍、失眠、焦虑、抑郁及恐惧等临床表现，若未及时治疗，严重者将会出现自杀倾向。近年来，由于社会发展速度加快，人们的生活压力、心理压力也不断加大，双相情感障碍发病率逐渐升高。该病的病因复杂多变，临床上常采用心境稳定剂(如碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪等)治疗，但单用西药治疗会带来一定的不良反应，且长期使用会产生耐药性，因此，寻找较佳的治疗方式极其重要。中药汤剂及中成药等对双相情感障碍患者具有较好的治疗效果，如改良通窍活血汤治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效显著[3]，九味镇心颗粒可明显改善双相情感障碍患者的焦虑症状[4]。本研究探讨了九味镇心颗粒联合丙戊酸钠缓释片治疗双相情感障碍维持期的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年6月至2020年6月宁夏回族自治区宁安医院收治的双相情感障碍维持期患者92例。纳入标准：(1)西医诊断标准符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(第3版)[5]中的双相情感障碍诊断标准，患者表现为抑郁、躁狂发作；中医诊断标准符合《中医病证诊断疗效标准》中的心脾两虚型；(2)失眠参照《中国成人失眠诊断与治疗指南》[6]中相关规定，且睡眠质量指数≥7分；(3)初中及以上文化程度，能配合完成认知功能检测；(4)入院前1个月内未服用过激素或治疗失眠类药物者；(5)在急性期使用喹硫平、碳酸锂等药物治疗。排除标准：(1)伴有心、肝及肾等重要脏器严重疾病者；(2)由其他因素如酗酒、药物或器质性脑病引发的精神症状者；(3)对本研究所用药物过敏者；(4)近6个月内使用过经颅磁刺激或电休克治疗者；(5)在急性期使用过丙戊酸钠、丙戊酸镁等不含氮的广谱抗癫痫药治疗者。按随机数字表法将患者分为对照组(46例)和研究组(46例)。对照组患者中，男性24例，女性22例；年龄31～67岁，平均(41.17±5.36)岁；病程1～9年，平均(4.75±1.68)年；睡眠时间3～5 h，平均(3.93±0.74)h；文化程度：初高中33例，大学及以上13例；发作类型：抑郁发作22例，躁狂发作17例，混合发作7例。研究组患者中，男性23例，女性23例；年龄30～66岁，平均(40.69±6.57)岁；病程1～9年，平均(4.91±1.36)年；睡眠时间3～5 h，平均(3.96±0.77) h；文化程度：初高中35例，大学及以上11例；发作类型：抑郁发作23例，躁狂发作17例，混合发作6例。两组患者年龄、性别、病程、睡眠时间、文化程度及发病类型相似，具有可比性。本研究已向医院伦理委员会报备并被批准进行，且经患者或其家属同意并签署相关文件。

1.2 方法

所有入组患者均给予常规治疗及护理干预。对照组患者口服丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)(规格：0.5 g)，起始剂量为1次0.5 g，1日1次，依照患者对药物的耐受程度及临床表现，1周后逐渐增加剂量至1次0.75 g，1日1次，并依据患者病情严重程度适当调整剂量，最大给药剂量≤2.0 g/d。研究组患者在对照组的基础上给予九味镇心颗粒(规格：6 g/袋)，1次1袋，以温开水冲服，1日3次。两组患者均连续治疗2个月。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。(2)睡眠情况：于治疗前后采用多导睡眠图相关指标(睡眠效率、睡眠潜伏期、睡眠总时间、快速眼动睡眠时间及醒觉时间)评价两组患者的睡眠变化情况。(3)认识功能和生活质量：于治疗前后采用认知功能连线测验(trail making test，TMT)评估两组患者的认知功能，该测验由字母和数字组成，即TMT-A、TMT-B，耗时越短，认知水平越好；于治疗前后采用生活质量综合评定问卷(generic quality of life inventory，GQL-LI)[7]评价患者的生活质量变化情况，该问卷包括躯体健康、物质生活水平、睡眠与精力、心理健康、社区服务、生活环境、社交与支持及社会功能等内容，生活质量随着分值的升高逐渐变好。(4)安全性评价：记录两组患者治疗期间不良反应，如头痛、嗜睡、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛及肝功能异常等，同时定期监测血尿常规、肝肾功能、心电图及生化指标等。

1.4 疗效评定标准

躁狂、焦虑、抑郁等精神状态完全改善，夜间睡眠时间≥6 h或恢复正常，睡眠质量佳及睡眠深沉，为痊愈；精神状态改善显著，睡眠时间增加≥3 h，睡眠质量提高及深度增加，为显效；躁狂、焦虑及抑郁等精神状态改善轻微，睡眠时间增加<3 h，睡眠质量轻微提高，为有效；精神状态及失眠症状加重或无明显改善，为无效；总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%[8]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组患者的临床总有效率为91.30%(42/46)，明显高于对照组的73.91%(34/46)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后多导睡眠图相关指标比较

治疗前，两组患者多导睡眠图相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的睡眠效率明显高于治疗前，睡眠总时间、快速眼动睡眠时间明显长于治疗前，睡眠潜伏期、醒觉时间明显短于治疗前；且研究组患者的睡眠效率明显高于对照组，睡眠总时间、快速眼动睡眠时间明显长于对照组，睡眠潜伏期、醒觉时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后多导睡眠图相关指标比较Tab 2 Comparison of polysomnogram-related indicators between two groups before and after

2.3 两组患者治疗前后认知功能及生活质量评分比较

治疗前，两组患者认知功能及生活质量评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的TMT-A、TMT-B明显低于治疗前，GQL-LI评分明显高于治疗前；且研究组患者的TMT-A、TMT-B明显低于对照组，GQL-LI评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后认知功能及生活质量评分比较Tab 3 Comparison of cognitive function and quality of life scores between two groups before and after

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，两组患者均未出现肝功能异常、胃肠道痉挛、恶心及呕吐等症状，对照组发生头痛、嗜睡和消化不良的患者分别有4、2和3例，研究组分别有2、1及1例；对照组、研究组患者的不良反应发生率分别为19.57%(9/46)、8.70%(4/46)，两组间比较，差异无统计学意义(χ2=2.240，P=0.135)。且两组患者出现的不良反应症状均较轻微，可自行缓解，不影响研究结果。

3 讨论

双相情感障碍是发病率较高的精神疾病，在维持期常出现失眠、抑郁及焦虑等，部分患者抑郁或躁狂交替出现[9]。目前，该病的诱因较为复杂且不明确，易受遗传、心理及社会等因素影响。临床上常采用心境稳定剂、非经典或经典抗精神病药或其他药物辅助治疗，但由于患者的个人体质、经济因素、自知力不全和服药方式等相关因素的影响，导致其用药依从性差，部分患者易受药物影响而出现嗜睡、胃肠道反应、椎体外系反应及肝肾功能异常等不良反应，且长期用药的依赖性强，需不断加大药物剂量才能起效，影响用药安全性[10]。中医认为，双相情感障碍属于“不寐”“郁病”范畴，其病因为情志不畅、心气耗伤、血不养神及气郁抑脾等，当患者忧伤思虑过度，则易伤脾劳心，耗伤心血，造成气血虚少、心脾两伤；当患者伤于心，则神失所主，出现失眠、惊悸、面色无华、精神紧张和心神恍惚等，因此，临床应采用养心补脾、益气安神之法[11]。

九味镇心颗粒由五味子、酸枣仁、人参(去芦)、延胡索、远志、熟地黄、茯苓、天冬及肉桂9味中药组成，具有补脾养心、安神益气及调和阴阳之功效，对失眠、焦虑、头晕及神疲乏力等心脾两虚证有显著疗效[12]。现代药理学研究结果表明，九味镇心颗粒中的药物成分可发挥抗焦虑、抗惊厥、镇静催眠、调节植物神经功能及抑制自主活动的作用[13]；远志具有镇静、催眠和抗惊厥作用，可使氧自由基生成减少，并修复受损神经元；人参作用于中枢神经系统，影响5-羟色胺系统的表达，从而提高睡眠质量，减轻焦虑狂躁等症状，可使氧自由基有效降解，神经元抗氧化能力增强[14-15]；五味子通过减轻机体氧化损伤，最终使神经系统免疫功能得以提高[16]。九味镇心颗粒还可作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴，调节激素水平的变化，降低血清甲状腺素及三碘甲状腺原氨酸的含量，并减轻中枢神经兴奋，使失眠患者恢复正常睡眠时间[17]。本研究中联合应用的丙戊酸钠属于情感稳定剂，可有效治疗双相情感障碍急性期及维持期的患者，并能稳定患者情绪，发挥双相调节及增效作用[18]；还可以提高脑内5-羟色胺水平，增加γ-氨基丁酸浓度，使γ-氨基丁酸转移酶受到竞争性抑制，调节人体神经元的兴奋状态，从而进一步缓解双相情感障碍维持期相关症状[19]。亦有研究结果发现，丙戊酸钠缓释片具有抗细胞凋亡、神经保护等作用，并可稳定患者心境而延长睡眠时间，提高睡眠质量[20]；还可发挥缓释的作用，延长药物作用时间，并通过对神经元凋亡的有效控制、对钙通道的阻滞作用，抑制线粒体内钙超载，最终使神经元能量代谢得以顺利进行，患者的认知功能及生活质量得到明显改善[21]。

本研究结果表明，治疗后，研究组患者的临床总有效率及睡眠效率、GQL-LI评分高于对照组，睡眠总时间、快速眼动睡眠时间长于对照组，而睡眠潜伏期、醒觉时间短于对照组，TMT-A、TMT-B低于对照组；且两组患者不良反应发生率相近。

综上所述，九味镇心颗粒联合丙戊酸钠缓释片治疗双相情感障碍维持期的临床效果较佳，可改善患者睡眠质量，延长夜间睡眠时间，改善患者的认知功能，且安全性较高。但本研究由于样本量过少，研究疗程相对较短，并未对远期疗效进行考察，后期将纳入更多样本和远期疗效指标进一步研究。