374例药品不良反应分析及建议

徐 琳，杨 康

(无锡市第八人民医院药剂科，无锡 214000)

药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。随着医疗卫生事业的发展，药品种类和剂型增多，ADR发生率逐年上升[2]。据国家不良反应监测中心统计[3]，2019年医疗机构仍是发现、监测和报告ADR的主体，其上报的ADR占总数的88.1%，其余分别为药品经营企业(占6.6%)、药品生产企业(占5.2%)、个人及其他(占0.1%)。在此行业背景下，本院已建立相应的ADR监测报告制度，对全院用药进行监测。现对本院收集的ADR报告进行回顾性统计分析，以探讨本院ADR发生的特点和规律，为临床安全、合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[1]中关于ADR的定义、关联性评价及分级标准，收集2018年1月1日～2019年12月31日本院上报至国家药品不良反应监测中心的ADR报告，共计374份。

1.2 研究方法

采用Excel软件及统计学方法对ADR报告的概况、数量、患者年龄、给药途径、ADR涉及品种类别，以及药品所累及系统/器官的临床表现进行综合分析，最后整理出典型案例作为药师安全用药建议。其中涉及药品品种、类别按《中华人民共和国药典临床用药须知(化学药和生物制品卷)》[4]进行分类(中成药另起一类)，累及系统/器官按WHO定义的ADR一级术语进行分类。

2 结果

2.1 ADR报告概况

2018年ADR报告共计160例，其中新的一般的ADR 16例，已知一般的ADR 139例，已知严重的ADR 5例；汇报人员分别为医师(148例)、护士(8例)、药师(4例)。2019年ADR报告共计214例，其中新的一般的ADR 26例，已知一般的ADR 188例，已知严重的ADR 6例；汇报人员分别为医师(181例)、护士(4例)、药师(29例)。

2.2 ADR数量变化

从ADR数量来看，2019年较2018年有所上升，其中2018年共发生160例，2019年共发生214例。ADR例数的季节变化如图1所示。

图1 ADR例数的季节变化

2.3 ADR患者的年龄与性别分布

374例ADR患者中，男性202例(占56.9%)，女性172例(占43.1%)；年龄最小者为3个月零2天，年龄最大者为98岁；其中60～79岁患者比例最大，其次是0～9岁；严重的ADR中有男性7例、女性4例。年龄、性别及构成比如图2所示。

图2 ADR患者年龄、性别分布的柏拉图分析

2.4 引起ADR的给药途径分布

374例ADR中，静脉滴注为引起ADR的主要给药途径，有253例(占67.7%)，其次为口服(占17.4%)。引发ADR的给药途径分布见图3。

2.5 ADR涉及的品种类别

2018年1月～2019年12月上报的374例ADR报告中，占总数80%的ADR分别是抗感染药物161例(占43.0%)、中成药43例(占11.5%)、心脑血管系统用药32例(占8.6%)、血液系统用药28例(占7.5%)、呼吸系统用药25例(占6.7%)，涉及品种占比见图4。

图4 ADR所涉及品种类别的柏拉图分析

2.6 ADR累及系统/器官分布

2018年1月～2019年12月上报的374例ADR报告中，所累及系统/器官共涉及402例(统计包括一种药品出现多系统损害的情况，故合计例数>374例)。其中占总数80%的ADR分别为皮肤及附件损害共168例(占44.9%)，主要表现为皮疹、斑丘疹、皮肤红肿、瘙痒等；胃肠系统损害73例(占19.5%)，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；心血管系统损害44例(占11.8%)，主要表现为静脉炎、心慌、心悸等；中枢及外周神经系统损害28例(占7.5%)，主要表现为头晕、头痛、发热等。ADR累及系统器官分布见图5。

图5 ADR累及系统/器官的柏拉图分析

2.7 典型案例分析与建议

病例1：69岁男性患者。因“反复咳嗽咳痰气喘20余年、加重9天”入院，诊断为“慢性阻塞性肺病急性加重”，予以静脉滴注莫西沙星注射液，10 min后患者出现手臂瘙痒不适，静脉滴注手臂可见沿血管走形皮肤泛红，考虑为ADR，立即停药，0.5 h后患者瘙痒不适逐渐缓解，皮肤颜色逐渐恢复正常。

分析与建议：莫西沙星作为喹诺酮类药物，ADR较多[5]，使用时应注意：① 皮肤反应较常见，包括皮疹、瘙痒、红斑等，需提醒护士控制好滴速。② 需提醒医师关注患者的心功能和给药剂量，因其可导致心血管系统损害，包括心律失常、QT间期延长等。③ 在应用该类抗生素后暴露于阳光或紫外线照射下可能导致光敏反应，需提醒患者使用完该类药品后切勿外出暴晒。④ 其他：如肌痛、肌腱炎在60岁以上老年患者发生风险增加，需提醒患者禁止剧烈活动，有任何不适需及时就诊。

病例2：5岁男童。因“咳嗽6天、发热5天”入院，诊断为“支气管肺炎”，遵医嘱予阿奇霉素注射液、热毒宁注射液。给予热毒宁注射液静脉滴注约10 min后，躯干处出现红色斑丘疹伴瘙痒，立即停止输液，口服给予氯雷他定糖浆5 ml。2 min后患者突然出现呼吸困难、端坐呼吸、声音嘶哑、犬吠样咳嗽、口唇青紫、烦躁，查体全身皮肤黏膜可见红色斑丘疹。立即予以吸氧并给予肾上腺素0.25 mg静脉注射，静脉滴注地塞米松5 mg、0.9%氯化钠溶液100 ml扩容处理后生命体征逐渐平稳。

分析与建议：热毒宁注射液的ADR较多，可能与中药注射剂本身成份复杂、生产工艺、质量标准控制不严格等因素有关[6]。除此之外，正常用法用量外的超说明书用药、溶剂配伍不当、滴注速度过快等因素均有可能引起ADR。因此，选用该药应注意：① 严格把握适应症，询问患者过敏史，老人、儿童等特殊人群应慎用。② 护士严格控制滴速，加强观察用药反应，禁止与其他药物同一容器混合使用，联合用药应冲管。③ 提醒患者出现任何不适要及时汇报。

病例3：92岁男性患者。因“咳嗽、咳痰1周，加重1天”入院，诊断为“重症肺炎、脑梗死后遗症、冠心病、支气管扩张”。遵医嘱应用利奈唑胺葡萄糖注射液300 ml静脉滴注，bid，抗感染治疗后血小板进行性下降(用药前血小板计数290×109/L，用药8天后血小板计数107×109/L)。考虑为利奈唑胺的骨髓抑制作用，予以停用。停用后血小板计数逐渐恢复。

分析与建议：利奈唑胺是噁唑烷酮类抗菌药，常见ADR为胃肠道症状、头痛、药疹等；严重的ADR是骨髓抑制，包括贫血、白细胞下降、血小板减少[7]。鉴于利奈唑胺致血小板减少症发生率高，选用利奈唑胺应十分谨慎：① 严格掌握适应症。② 确需应用时，应尽量避免同时使用其他可能降低血小板的药物。③ 医师在用药前、用药期间及治疗后应监测血常规。④ 在用药过程中临床药师应协同医师密切关注其血液系统的严重ADR，及时发现ADR并给予相应的干预措施，保障患者的用药安全。

病例4：84岁女性患者。因“意识障碍15天”入院，诊断为“脑梗死后遗症”。入院查肝功能丙氨酸转移酶(ALT)9.6 U/L，天冬氨酸转移酶(AST)19.01 U/L，予以阿托伐他汀钙片20 mg(每天晚上口服1次)。用药18天后查肝功能ALT 159.1 U/L，AST 72.93 U/L，提示肝功能异常，考虑他汀类药物引起肝功能损害，立即停用，同时予复方甘草酸单铵护肝治疗。5天后复查肝功能ALT 24.2 U/L，AST 17.57 U/L，显示肝功能好转。

分析与建议：阿托伐他汀的严重ADR包括横纹肌溶解与肝病、肝功能异常、中枢神经毒性等[8]，医师需熟知医嘱用药相关ADR，并定期做好该类药物的相关实验室检查。若发生肝功能异常，首先应排除是否由药物引起，判断是否需要停止或调整用药，并根据严重程度决定是否需要加用护肝药物[9]；临床药师应实施全程药学监护，协同医师制定个性化治疗方案，保障患者用药安全有效。

3 讨论

3.1 加强合理用药

2019年较2018年ADR发生例数有所上升，其中一般的ADR数量上升明显；ADR的发生率随季节变化不明显。从上报人员来看，医师一直是ADR上报的主力，药师的上报意识逐渐形成，护士报告的主动性不高。本院建立了ADR上报奖惩制度，并加大了医药护人员的培训力度，对ADR上报起到了一定促进作用。在今后合理用药的管理工作中，继续积极、规范开展ADR监测工作，加强医药护协作，以期降低ADR带来的损害。

3.2 关注特殊人群药品的安全使用

由图2可知，ADR高发年龄段集中在60～79岁老年患者，居本院ADR发生年龄段的首位(136例，占36.4%)，其次为0～9岁患者(94例，占25.1%)。老年患者因体质和脏器功能衰退导致药物代谢和排泄减慢，从而使正常剂量的药物在体内蓄积而引起毒性反应。同时，大部分老年人在患有多种疾病的前提下联合使用药物，若发生ADR则较为严重，因此临床实践中应考虑年龄因素对ADR的影响，必要时进行治疗药物监测。新生及婴幼儿患者因其组织器官、血脑屏障发育不成熟、肾脏排泄功能低下，易发生ADR。此外，患者语言表达能力差及对毒性反应不明显等因素均易增加ADR的发生率。而患儿因处于生长发育期，对影响神经、骨骼发育和内分泌的药物非常敏感，因此也较易发生ADR[10-11]。本院作为以儿科为特色的综合性医院，临床用药更应综合考虑婴幼儿及儿童的特殊生理、病理特点，将其列为重点监测对象，严格把握用药剂型、剂量及给药方法，谨慎合理用药。

3.3 ADR累及器官及临床表现

本调查研究显示，374例ADR中最常见的临床表现为皮肤及其附件损害，表现为皮疹、斑丘疹、皮肤红肿、瘙痒等，与其他文献报道一致[12-13]。其次为胃肠系统损害，表现为恶心、呕吐、腹泻等。这可能是因为上述症状易被观察和诊断；其他器官或系统受损较为隐蔽，如肝肾功能、造血功能异常及后遗效应的潜在危害不易被发现和辨别，从而造成漏报，对人体伤害更大。因此，在临床用药前，医师应认真询问患者的既往用药史、过敏史及家族史，密切关注患者用药前后的临床表现，住院患者应严格监测肝肾功能等；对门诊患者需强调定期随访的重要性。一旦发生ADR，立即停药和对症处理，避免发生严重后果。

3.4 抗感染药物的合理使用

随着《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[14]全面深入的实施，抗生素管理力度增大。本研究中抗菌药物引起ADR涉及药物种类主要为头孢菌素类、喹诺酮类，给药途径以静脉滴注为主，累及系统以皮肤、消化系统为主。这提示临床应从以下几个方面实施干预[15]：① 严格掌握抗菌药物的适应症和禁忌症，根据患者病情合理选择抗菌药物的种类和给药途径。② 重视不同患者的个体化差异，密切监测有过敏史和易过敏体质患者的用药过程。③ 给药后做好用药监护，一旦发现异常，立即采取相应措施。④ 针对不同的抗生素监测血药浓度、肝肾功能及凝血时间，减少或避免无指征用药、超剂量用药、超疗程用药等情况出现。⑤ 药师加大抗菌药物使用安全宣教力度，并通过抗菌药物专项点评和管理制度，促进合理用药。

4 小结

ADR的监测、报告是设置药物警戒线和确保患者用药安全的重要环节，也是加强药品管理、提高医疗水平和用药质量的重要手段之一。本院为县级医疗单位，ADR监测工作尚在完善中。本研究通过初步数据分析及案例说明的方式，直观地呈现了本院ADR监测工作的开展情况，也为今后本院的ADR监测工作提供参考。其中，临床药师在ADR工作中要充分发挥主观能动性，在做好监测的同时，积极进行相关宣传和培训工作，并协助医师制定个体化给药方案，重点关注引起ADR较多的抗菌药物、中药制剂等的合理使用。临床医师应高度重视药品的科学合理使用，加强抗菌药物及特殊人群用药管理，从根源上减少ADR，同时加强发生ADR后的抢救技能培训，避免ADR造成严重后果。护士参与住院患者用药的全过程，最能了解患者的主客观反应及病情变化；通过ADR监测可以及时反馈患者的用药情况，督促医师及时地调整治疗方案。总之，ADR上报是一项涉及医师、护士及药师的重要工作，医院应积极组织相关人员定期交流培训，加大监测力度，重视反馈信息，以促进临床合理用药，尽量避免或减少ADR的重复发生。