涎腺分泌性癌27例临床分析

高振杰，孙晶晶，高 宁，付 坤，徐卫靖，谢卫红，何 巍

郑州大学第一附属医院口腔颌面外科 郑州 450052

涎腺分泌性癌(secretory carcinoma of salivary gland,SCSG)是一种新分类的罕见涎腺低级别恶性肿瘤，最早被称为涎腺乳腺样分泌性癌 (mammary analogue secretary carcinoma of salivary gland，MASC)，于2010年被首次报道[1]。因其组织形态学和免疫组织化学特点与乳腺分泌性癌(secretory carcinoma of breast，SCB)相似而得名,2017年WHO将其列入头颈部肿瘤的分型[2]并正式命名。目前国内外报道的只有300余例[3]。SCSG以往常被误诊为腺泡细胞癌[4]，随着病理学技术及基因检测技术的发展，SCSG的报道日益增多，但口腔颌面外科医生对其认识仍存在严重缺陷，临床诊疗缺乏规范。本研究回顾性分析了27例SCSG的临床病例资料，综合分析其临床表现、影像学特征、病理学特点、鉴别诊断、治疗方法及预后等，同时与国内外相关文献进行对比分析与讨论，以期提高对该病的认识，为其规范化的临床诊疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 病例来源收集2010年1月至2020年12月郑州大学第一附属医院口腔颌面外科确诊的27例SCSG。纳入标准：根据2017年WHO分类涎腺肿瘤标准病理诊断为SCSG且具有完整病历资料。排除患有移植物抗宿主疾病、乙型肝炎等感染性疾病者。本研究为回顾性研究，经过郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准(伦理审查号：2020-KY-230)。患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床特征27例SCSG患者中，男15例，女12例，年龄10～69(39.1±19.0)岁，病程3个月至20 a。21例发生于腮腺，其中左侧4例，右侧17例；2例发生于颌下腺；2例发生于右颊部；1例发生于左上腭；1例发生于左上唇。27例均为单发结节，质硬，直径0.8～4.8 cm。

1.3 影像学表现

1.3.1CT表现 呈卵圆形或分叶状，边界清，边缘多规整，密度不均匀，部分有囊状低密度区及钙化灶，平扫条件下CT值为42(41.69±16.5) Hu，增强条件下CT值为76(76.1±24.7)Hu，强化程度不等，21例为不均匀明显强化(40 Hu以上)，6例为轻度强化(10～20 Hu)或无明显强化(<10 Hu)，其中8例复发病例为明显强化。同侧颌下区及颈动脉鞘多有稍肿大淋巴结(图1A～C)。

1.3.2MRI表现 呈类圆形，边界清，18例T1或T2像多为长信号或混杂长短信号，压脂像均呈高信号，DWI高b值弥散受限呈高信号，强化不均匀，轻度或明显强化；21例患者同侧颌下及颈动脉鞘可见稍肿大淋巴结影，易误诊为多形性腺瘤(图1D～F)。

1.3.3磁共振涎腺导管成像(magnetic resonance sialography，MRS) 本组2例患者行MRS，病变均位于腮腺后下极，距离主导管3 mm以上，患侧主导管显影正常(图1G、H)。

1.3.4彩色多普勒超声表现 为不均匀低回声团，形态规则，界限清楚，17例为实性，7例为囊实性，内可见点状血流信号，典型超声特点如图1I。

A～C：CT；D～H：MRI；I：超声

1.4 病理学特征

1.4.1一般病理学特征 20例标本大体可见孤立的实性结节(图2A)，切面灰白或灰黄色，质地硬，境界清楚,7例可见有囊腔样结构，囊内为黄白色液体(图2B)。癌组织切片HE染色可见肿瘤浸润性生长，细胞排列成分叶状、微囊状、腺管状、实性、空泡状及乳头状等结构。肿瘤细胞异型性低，胞质富含嗜酸性颗粒，可见分泌泡或顶浆分泌；细胞核分裂象罕见，核仁小，染色质细颗粒状。微囊型，细胞内外有大小不等的微囊，充满均质分泌物；实性型，细胞具有一致性，紧密排列，伴中度嗜酸性胞浆和显著的嗜酸性分泌物，胞核具有显著的假包涵体；乳头型，细胞排列呈乳头状结构，细胞异型性低；管状型，瘤细胞排列呈管状，具有纤维间隔(图3A～D)。

A：微囊型(×100)；B：实性型(×100)，细胞核有显著的假包涵体(小图，×400)；C：乳头型(×100)； D：管状型(×100)

1.4.2免疫组化检测 27例S-100、Mammaglobin、CK7及GATA3弥漫性强阳性，Calponin、P63及Dog1阴性；Ki-67阳性率1%～50%，其中22例≤20%，16例≤10%。

1.4.3ETS变异基因6(ETV6) 荧光原位杂交检测探针包括ETV6(红色信号，记为R)、神经酪氨酸激酶受体3(NTRK3)(绿色信号，记为G)，产生的融合信号为黄色(记为F)。计数100个细胞，出现F信号比例超过5%诊断为标记基因融合阳性。本组27例中有16例行ETV6基因检测，结果均为阳性，提示ETV6-NTRK3基因融合(图4)。

箭头所指的黄色信号为ETV6-NTRK3融合像

1.5 治疗及转归27例均行手术治疗，其中4例术后1个月左右行MRI导航下125I放射性粒子植入术，3例行化疗，7例行放化疗。1例腮腺分泌性癌术后MRI导航引导下125I粒子植入后的CT及曲面体层片表现见图5。27例均获随访，随访时间12～82个月，中位随访时间30个月，局部复发8例，平均复发时间为首次术后31个月，颈淋巴转移5例(18.5%)，远处转移2例(7.4%)，死亡1例(3.7%)。术后出现暂时性面瘫8例，1～6个月内恢复；耳垂麻木6例，涎漏3例，Frey综合征1例，诉仍有口干者3例。

A：水平位；B：矢状位；C：冠状位；D：曲面体层X线片

2 讨论

SCSG发病年龄广泛，好发于成年人，亦可见于儿童和青少年，无明显性别差异[5]。该组27例患者发病年龄10～69岁，发病无明显性别差异。腮腺是SCSG最常见的发病部位，颊部、上唇、腭腺等小涎腺亦可累及[6-8]。本研究27例患者中21例发生于腮腺，右侧17例，左侧4例，右侧明显多于左侧。SCSG通常表现为偶然发现的腮腺区无痛性肿块，生长缓慢、边界尚清，与皮肤表面无明显粘连，质地硬，临床初诊易误诊为多形性腺瘤或者腺泡细胞癌[9]。本研究大部分病例术前超声、CT或MRI等影像学查无明显特异性，表现为界限清楚、密度不均的团块影，内可有囊性变，易误诊为多形性腺瘤等。27例患者病程3个月至20 a。

SCSG肿瘤具有纤维间隔，分叶状生长，由纤维囊性/实性成分、管状型、滤泡型以及乳头状囊性结构。细胞内含有嗜酸性颗粒或液泡状胞质，胞核小而均一，绝大多数具有微囊结构的肿瘤要比实性结构为主的肿瘤浸润程度低[10-11]。本组20例标本大体观可见孤立的实性结节，切面灰白或灰黄色，质地坚韧，7例可见有囊腔样结构，囊内为黄白色液体。病理组织学可见结构多样，可表现为实性型、微囊型、乳头型、管状型等结构，囊腔内可见嗜酸性均质或泡状分泌物，部分病例可见胶质样物，无分泌性酶原颗粒。

诊断SCSG时最先要鉴别的是腺泡细胞癌，在SCSG被认识之前，两者并没有区分开来。组织病理学上的主要区别是SCSG胞质嗜酸性，微囊或腺腔内分泌物PAS染色阳性，而典型的腺泡细胞癌胞质嗜碱性，含PAS阳性的酶原颗粒[12]。SCSG细胞核有假包涵体，缺乏腺泡细胞癌中可见的其他类型细胞(浆液型、中间型、透明细胞等)[13]。在免疫表型上，SCSG可表达一系列乳腺分泌性癌的标志物，包括Mammaglobin、S-100蛋白、STAT5a、MUC1、MUC4、GCDFP-15等，也表达CK7、CK8、CK18、CK19、上皮细胞膜蛋白，但后者在其他涎腺肿瘤也可呈阳性表达[14]，不表达DOG-1、雌激素、雄激素、孕激素受体以及HER2[15]，Ki-67阳性率较低。而腺泡细胞癌中Mammaglobin呈阴性或局部弱阳性表达，并弥漫性表达DOG-1。Khalele等[16]研究表明，涎腺肿瘤若强表达Mammaglobin，S-100蛋白、PAS染色阳性，且不表达DOG-1，即可确诊为SCSG。也有文献[17]报道若Mammaglobin和S-100蛋白呈强阳性，即可以确诊SCSG。

SCSG存在与SCB类似的遗传学异常，即t(12;15)(p13;q25)基因的平衡易位，从而导致染色体12上的ETV6基因与染色体15上的NTRK3基因融合。目前认为ETV6基因断裂重组检测是诊断分泌性癌的最具特异性的方法和金标准[18]。该组16例患者行ETV6基因断裂重组检测，结果均为阳性。Chiosea等[19]统计81例先前被诊断为腺泡细胞癌的病例，发现所有伴浆液性分化(嗜碱性胞浆，酶原颗粒呈阳性)的肿瘤ETV6蛋白是完好的，17例缺少浆液性分化的病例中，10例具有ETV6的易位，所以将后者进一步单独分类为分泌性癌。其他鉴别诊断还包含腺样囊性癌、黏液表皮样癌、涎腺导管癌等，均可通过免疫组化及ETV6基因检测相鉴别。该组27例患者在行免疫组化及ETV6检测前，分别有4例误诊为腺泡细胞癌、3例误诊为黏液表皮样癌、2例误诊为腺样囊性癌、1例低级别导管癌和1例鳞癌，后补充免疫组化及ETV6基因分离重组检测纠正为SCSG。

SCSG与腺泡细胞癌的生物学行为较为一致，所以治疗以外科手术为主，但目前对其治疗未形成统一的共识。有研究[20]认为SCSG为惰性肿瘤，很少发生远处转移，单纯手术可达到治疗效果。也有文献[21]报道手术联合术后放疗效果更佳。本研究中13例行单纯手术治疗，2例复发；4例术后行导航下125I放射性粒子植入术，无复发；3例行术后化疗，2例复发；7例行术后放化疗，4例复发；总体复发率29.6%。因8例复发者首次手术均在地方基层医院，考虑与首次手术切除不彻底有关。颈淋巴转移5例，远处转移2例，均转移至肺部，颈淋巴及远处转移均出现在局部复发以后，死亡1例(死于肺转移及恶病质)。随访时间12～82个月，除1例死亡外，其他均恢复良好。研究[22]表明SCSG区域淋巴结转移较腺泡细胞癌高，但是同期颈淋巴结清扫的病例依旧很少。该研究发现行肿瘤及腮腺浅叶摘除的患者并没有发生复发及远处转移，而8例复发者均为肿物“剜除术”或腮腺部分切除术，提示术前明确肿瘤大小及范围对手术成功与否至关重要。近年来，MRS可以清晰地判断肿瘤与腮腺导管的三维位置关系，评估导管和分支导管是否存在扩张、狭窄、移位及破坏的情况，指导术前手术方案的制定[23]。若肿瘤已侵犯主导管，则保留腺体无意义，尽量行腮腺浅叶或全叶切除；若肿瘤与主导管尚有一定距离，可考虑行保留部分腺体的腮腺区域性切除术，从而在彻底切除肿瘤的基础上保留部分腺体功能，精准指导腮腺保存性功能外科的开展。该研究中2例患者术前行MRS，术中采取腮腺区域性切除，术后未做其他治疗，随访至今恢复良好。

SCSG的预后除与首次手术方式相关外，还与年龄、临床分期、Ki-67阳性率等相关[24]。本研究中27例患者尽管有8例局部复发(平均年龄51岁)，但仅有1例死亡，整体预后较好。SCSG不同年龄段预后不同，儿童和青年患者预后较好，成人患者肿瘤侵袭性较强，老年患者更具侵袭性、复发率更高[25]，这可能与不同年龄的病理分型不同有关，也与高龄患者机体免疫机能较差相关。此外高的临床分期及高级别转化是主要的预后不利因素，有淋巴结受累、腺体实质外侵犯更易局部复发和转移[26]。该组病例中5例出现淋巴结转移，均行治疗性颈淋巴清扫术，术后行放疗和(或)化疗，但术后都有复发，其中2例发生肺部转移，1例死亡。另外，该死亡病例免疫组化显示Ki-67阳性率达50%以上，回顾病史显示该患者曾复发3次，这与文献报道的Ki-67阳性率超过10%的病人预后较差相吻合，提示Ki-67阳性率影响分泌性癌的预后。

综上所述，SCSG是一类罕见的低度恶性涎腺肿瘤，常见于腮腺，周围组织浸润性较低，预后较好。组织形态学特征及免疫组化特点是区分SCSG和其他涎腺肿瘤的关键，ETV6基因检测仍是其确诊的金标准。目前，手术治疗是主要治疗手段，首次手术的彻底性决定其预后;腮腺SCSG以保留面神经的功能性切除为主，术前MRS有助于精准外科手术的开展。术后粒子植入或局部放疗可降低复发率，有远处转移者辅以术后化疗，可以提高患者的生存期。由于SCSG临床报道极少，该组研究病例有限，对其临床治疗和预后判断仍需要大样本研究和长期的随访观察。