外周血淋巴细胞绝对数对初诊治原发性中枢神经系统淋巴瘤预后评估的价值

蔡 青，魏一鸣，阮 航，张明智，李兆明

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas，PCNSL)是一种少见的局限于中枢神经系统的结外非霍奇金淋巴瘤。PCNSL约占所有颅内肿瘤的4%，占所有非霍奇金淋巴瘤的4%～6%[1]。PCNSL中最常见的类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，约占所有病例的95%[2]。以大剂量氨甲蝶呤为基础的化疗虽然能改善预后，但仅有30%～40%的患者可获得持续缓解[3]，总体预后差。目前临床上普遍采用国际结外淋巴瘤研究组(the International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)预后评分系统和Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)预后指数进行PCNSL的预后评估；但IELSG预后评分系统有一定局限性如未评估机体免疫功能；而MSKCC预后指数的主要局限性在于数据来源于单一机构，可能存在选择偏倚。因此，寻找新的PCNSL预后评估指标，从而对患者进行分层指导治疗，具有重要的临床意义。外周血淋巴细胞在机体免疫应答中起重要作用，已有较多文献[4-6]报道了外周血淋巴细胞绝对数(absolute lymphocyte count，ALC)对多种淋巴瘤的预后有预测价值，包括霍奇金淋巴瘤、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。ALC一定程度上代表了机体对肿瘤细胞的免疫监视能力，有获取及解读简单、数据客观等特点。本研究回顾了46例PCNSL患者的临床资料，探讨化疗前外周血ALC用于PCNSL预后评估的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性收集2013年9月1日至2020年4月30日于郑州大学第一附属医院就诊的46例PCNSL患者的临床资料。所有患者符合以下条件：据2016年WHO有关PCNSL的诊断标准，病理活检及免疫组化检查诊断为PCNSL；未接受相关治疗；无恶性肿瘤、严重感染、其他血液系统疾病、免疫系统疾病以及其他对外周血淋巴细胞计数影响较大的疾病；临床资料齐全。收集可能与PCNSL预后有关的因素，如年龄、性别、体能状态(ECOG评分)、细胞来源分型、病灶数、病灶是否累及深部结构等。实验室检查指标包括脑脊液蛋白质含量，血清乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平，IELSG预后评分，外周血ALC及Ki-67水平等。

1.2 治疗方法一线治疗方案均为：利妥昔单抗375 mg/m2，化疗前一天微量泵泵入；福莫司汀100 mg/m2，化疗第1天静脉滴注；替莫唑胺150 mg/m2，化疗第1～5天静脉注射；地塞米松40 mg，化疗第1～5天静脉滴注；每 21 d为1周期。化疗前给予甘露醇快速静脉滴注。

1.3 疗效评价疗效判定基于PET-CT、MRI、CT、浅表淋巴结彩超扫描结果。疗效评价采用2005年国际PCNSL协作组(IPCG)提出的标准[7]，即分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。

1.4 随访经医院病历系统查询及电话进行随访，随访截止日期为2020年6月1日。无进展生存期(progression free survival，PFS)定义为自确诊之日至出现进展、复发、死亡或随访截止时间。总生存期(overall survival，OS)定义为自确诊之日至死亡或随诊截止时间。

1.5 统计学处理应用SPSS 24.0、GraphPad Prism 7进行数据分析,采用时依ROC曲线获取ALC的最佳截断值，并据此将患者分为低ALC组和高ALC组。采用χ2检验或秩和检验分析ALC和患者临床参数之间的关系，采用Cox回归模型分析预后预测因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 ALC与其他临床参数的关系共46例患者纳入研究，其中男23例，女23例；年龄27～85岁，中位年龄57.5岁；依据图1中3 a OS的ROC曲线，得到治疗前外周血ALC的最佳截断值为1.57×109个/L。据此将患者分为低ALC组19例(41.3%)，高ALC组 27例(58.7%)。与高ALC组相比，低ALC组男性居多，体能状态差(ECOG≥2分)；2组患者在年龄、细胞来源分型、病灶数、病灶是否累及深部结构、脑脊液蛋白质含量、LDH、β2-MG、IELSG预后评分及Ki-67水平等方面，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

A:3 a OS;B:1 a OS

表1 高、低ALC组患者临床参数的比较 例

续表1 例

2.2 预后预测因素分析单因素分析显示，低ALC、病灶多发、深部病灶与预后不良有关(P<0.05)(表2)，将此3项指标引入Cox比例风险回归模型(病灶多发=0，单发=1;深部病灶是=0，否=1；低ALC=0，高ALC=1)，结果显示，低ALC和病灶多发是预测OS和PFS不良的因素(P<0.05)(表3、4)。

表2 PCNSL OS、PFS预测的单因素分析

表3 PCNSL患者OS预后因素的Cox比例风险回归模型

表4 PCNSL患者PFS预后因素的Cox比例风险回归模型

3 讨论

PCNSL是一种少见的结外非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高、进展快、预后差，在临床表现、免疫表型和遗传学特征等方面存在很大异质性。由于PCNSL发病率低,目前关于该病的预后因素报道较少。 IELSG预后评分系统和MSKCC预后指数目前在临床上广泛用于对PCNSL患者进行危险分层[8]。IELSG包括 5 项临床指标：年龄>60 岁、ECOG评分>1 分、血清LDH水平升高、脑脊液蛋白质含量增多、深部肿瘤(脑室旁、基底节、脑干等)[9]。MSKCC预后指数包括的指标为年龄和体力状态。IELSG评分有一定的局限性，比如颅内压增高的患者可能无法测脑脊液蛋白质含量，并且不能评估机体的免疫功能。MSKCC预后指数的局限性主要在于它的数据来源于单一机构，可能具有内在的选择偏倚。外周血ALC在免疫应答中起重要作用，已有较多文献[4-6]报道了外周血ALC对多种淋巴瘤的预后有影响。已知PCNSL 在免疫缺陷人群中高发[8，10]，说明机体的免疫功能紊乱与淋巴瘤的发生、发展和生存期等有密切关系。另有文献[11-12]报道肿瘤微环境中炎症反应、机体免疫状态与肿瘤患者的预后密切相关。

机体抗肿瘤免疫主要依赖于淋巴细胞，淋巴细胞数目减少造成机体免疫功能缺陷，有利于肿瘤细胞增殖与转移；并且有研究[5]显示足够数量的淋巴细胞是利妥昔单抗对肿瘤细胞发挥细胞毒作用的基础。许多研究[4-6]表明淋巴细胞减少是淋巴瘤患者不良预后指标，ALC水平越低，患者对治疗的反应越差，病死率越高，总生存率越低。Cox等[5]发现ALC<0.84×109个/L是弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的独立危险因素，并且更倾向发生在年龄大于60岁、LDH升高等的患者中。Huang等[13]的研究表明治疗前ALC<1.0×109个/L是鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤的不良预后因素。Siddiqui等[14]发现诊断时ALC较高的滤泡淋巴瘤患者的OS更长。本研究结果显示治疗前ALC<1.57×109个/L是PCNSL不良预后预测因素。国内外既往研究[4-6]报道阈值在(0.5～1.9)×109个/L，没有统一界值，可能与疾病亚型、治疗方案、研究人群特征或排除标准不同有关。

综上所述，较低的ALC与PCNSL患者不良预后有关，在一定程度上能够对PCNSL患者进行危险分层、指导治疗。然而，本研究为单中心、小样本的回顾性研究，因此需要进一步进行多中心、大样本前瞻性研究减少偏倚，以及进行更细的分层支持初步的研究结果。此外，有研究[15-16]报道各淋巴细胞亚群之间数量比例处于相对平衡的状态下才能发挥正常的抗肿瘤作用。未来，我们将对淋巴细胞亚群的预后评估价值进行分析。