维生素D联合重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭的临床疗效:一项前瞻性、随机、单盲研究

2021-09-06 07:57蔡昭和林杰许江涛
实用心脑肺血管病杂志 2021年8期
关键词:心功能心肌住院

蔡昭和,林杰,许江涛

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由各种原因(如心肌病、炎症、心肌梗死等)引起的心肌损伤,其可导致心肌结构及功能改变,最终引发心室泵血功能下降等临床综合征,其主要临床表现为呼吸困难、喘憋,严重者甚至发生心源性休克,直接危及患者的生命安全[1-2]。目前,临床上对于CHF的治疗以强心、利尿等对症治疗为主,上述治疗虽可在一定程度上改善患者心功能,但对心室重构的延缓作用极为有限。

重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)可通过扩张动脉、静脉而降低心脏前、后负荷,此外其还可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)激活、排钠利尿,故其已广泛用于心肌梗死、心力衰竭的临床治疗中,以改善患者的心室收缩功能、延缓心室重构[3]。既往研究表明,rhBNP不能降低心力衰竭患者30 d内再住院率及病死率[4]。陈洁等[5]研究结果显示,维生素D水平低下与多种心血管疾病(如冠心病、心力衰竭等)密切相关。但CHF患者治疗期间采用维生素D辅助治疗能否有效改善其预后尚缺乏研究证据。基于此,本研究主要探讨了维生素D联合rhBNP治疗CHF的临床疗效,旨在为CHF的治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性、随机、单盲研究。选取2018年1月—2019年10月宁德师范学院附属宁德市医院收治的124例CHF患者作为研究对象,均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]中的CHF诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组,每组62例。两组患者年龄、性别、体质指数(body mass index,BMI)、收缩压、舒张压、病程、空腹血糖、三酰甘油、基础25-羟维生素D、基础疾病及纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经宁德师范学院附属宁德市医院医学伦理委员会审批同意(批准文号:2017017),患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 纳入与排除标准 纳入标准;(1)年龄25~75岁;(2)NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级;(3)25-羟维生素D水平<75 nmol/L。排除标准:(1)合并严重神经、内分泌、呼吸、消化或血液系统疾病者;(2)合并严重肝、肾功能不全或衰竭者;(3)随访期间擅自增减药物者;(4)转院或家属放弃治疗者;(5)妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 方法 两组患者入院后均给予常规抗心力衰竭治疗,包括吸氧及药物治疗,其中药物治疗主要为洋地黄类强心剂(地高辛0.125~0.250 mg,1次/d)、利尿剂(呋塞米20~40 mg,1次/d)、血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利6.25 mg,3次/d)、醛固酮受体拮抗剂(螺内酯10~20 mg,1次/d)。所有患者连续用药2周,必要时给予无创呼吸机辅助呼吸。在此基础上,对照组患者给予注射用重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司生产,生产批号:171028)治疗,初始剂量为1.5 μg/kg,进行冲击治疗,即90 s内静脉推注完毕,之后以维持剂量0.007 5 μg•kg-1•min-1持续静脉泵注72 h;观察组患者给予维生素D联合注射用重组人脑利钠肽治疗,注射用重组人脑利钠肽用法用量同对照组,同时给予维生素D滴剂(青岛双鲸药业股份有限公司生产,生产批号:171204)治疗,400 U/次,2次/d,长期服用。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标 (1)比较两组患者rhBNP治疗后及随访6个月的临床疗效,显效:患者临床症状基本消失,NYHA分级改善≥2级;有效:患者临床症状有所缓解,NYHA分级改善1级;无效:未达上述标准,甚至死亡[7]。(2)采用彩色多普勒超声仪检测两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标,包括左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)及心排血量(cardiac output,CO)。(3)抽取两组患者治疗前及rhBNP治疗后静脉血2份约8 ml,凝固后离心(离心力50×g)10 min,分离血清,其中一份采用电化学发光法检测血清N末端脑钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)水平,另外一份采用免疫散射比浊法检测血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。NT-proBNP和cTnT检测试剂盒由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供;CRP检测试剂盒由德国西门子医学诊断产品有限公司提供。

1.4.2 次要观察指标 (1)比较两组患者住院期间不良反应发生情况,包括低血压、恶心、头痛、血肌酐升高等。(2)比较两组患者住院时间、院内死亡率及随访6个月生存率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验;计量资料以(±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者rhBNP治疗后和随访6个月临床疗效比较rhBNP治疗后两组患者临床疗效比较,差异无统计学意义(P>0.05);随访6个月观察组患者临床疗效优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者rhBNP治疗后和随访6个月临床疗效比较〔n(%)〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups after rhBNP treatment and 6 months of follow-up

2.2 两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标比较 两组患者治疗前及rhBNP治疗后LVESD、LVEDD、LVEF、CO比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者rhBNP治疗后LVESD、LVEDD分别小于本组治疗前,LVEF、CO分别高于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

表3 两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

注:LVESD=左心室收缩末期内径,LVEDD=左心室舒张末期内径,LVEF=左心室射血分数,CO=心排血量;与本组治疗前比较,aP<0.05

组别 例数 LVESD(mm) LVEDD(mm) LVEF(%) CO(L/min)治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后对照组 62 44.1±2.8 38.3±2.3a 56.1±3.7 47.8±3.2a 35.9±5.0 45.0±5.4a 3.7±0.9 4.5±0.9a观察组 62 44.5±2.8 38.0±2.6a 55.6±3.6 46.9±3.7a 36.3±4.3 45.7±5.1a 3.8±0.8 4.6±0.8a t值 0.680 0.763 1.449 0.478 0.742 0.654 0.654 0.795 P值 0.497 0.447 0.150 0.634 0.459 0.514 0.514 0.428

2.3 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平分别低于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较(±s)Table 4 Comparison of serum levels of NT-proBNP,cTnT and CRP between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

表4 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较(±s)Table 4 Comparison of serum levels of NT-proBNP,cTnT and CRP between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

注:NT-proBNP=N末端脑钠肽前体,cTnT=心肌肌钙蛋白T,CRP=C反应蛋白;与本组治疗前比较,aP<0.05

组别 例数 NT-proBNP(ng/L) cTnT(ng/L) CRP(mg/L)治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后对照组 62 4 799±366 3 903±251a 33.4±4.3 13.1±3.7a 21.8±4.4 12.6±3.6a观察组 62 4 849±133 3 987±275a 32.4±5.0 12.4±3.5a 22.2±4.6 12.3±3.2a t值 1.011 1.776 1.194 1.082 0.495 0.490 P值 0.314 0.078 0.235 0.281 0.622 0.625

2.4 两组患者住院期间不良反应发生率比较 观察组患者住院期间不良反应发生率为12.9%(8/62),对照组患者为14.5%(9/62);两组患者住院期间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.068,P=0.794),见表5。

表5 两组患者住院期间不良反应发生情况〔n(%)〕Table 5 Incidence of adverse reactions of the two groups during hospitalization

2.5 两组患者住院时间、院内死亡率及随访6个月生存率比较 两组患者住院时间及院内死亡率比较,差异均无统计学意义(P>0.05);随访6个月,两组均无脱落病例,观察组患者生存率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组患者住院时间、院内死亡率及随访6个月生存率比较Table 6 Comparison of hospitalization time,hospital mortality and survival rate at 6 months of follow-up between the two groups

3 讨论

rhBNP是通过基因重组技术制成的灭菌冻干粉针剂,其与内源性脑钠肽具有相同的分子结构及构型,其与利尿肽受体结合后可增加细胞内环磷酸鸟苷(guanosine cyclophosphate,cGMP)水平,而cGMP又可同时扩张动脉、静脉,有效减轻心脏前、后负荷,进而改善心力衰竭患者各项临床症状;此外,rhBNP还对RAAS具有一定拮抗作用,可减轻RAAS过度激活而产生的心脏毒性,同时还可提高肾小球滤过率,起到排钠利尿的作用[8-11]。

研究表明,CHF患者伴有严重的心肌损伤及炎症反应,而炎症反应又与多种炎症细胞的激活及炎症细胞因子的分泌等有关[12]。NT-proBNP、cTnT是反映心肌损伤程度的常用指标,NT-proBNP主要由心室分泌,是含有76个氨基酸的多肽类心脏激素。与脑钠肽相比,血浆NT-proBNP的t1/2较长、浓度高、受外界影响小、个体差异较小等,故临床通常将血浆NT-proBNP水平作为早期评估心肌损伤的主要标志物之一[13]。但需要注意的是,NT-proBNP主要由肾脏排泄,故肾功能不全或衰竭的患者存在NT-proBNP排泄受阻情况。cTnT主要存在于心肌组织,其诊断心肌损伤的灵敏度和特异度均较高,其水平越高提示心肌损伤程度越严重[6,14]。CRP是炎症反应的敏感标志物,心肌受损时机体炎症反应激活导致CRP等大量炎性因子分泌,而CRP本身的致炎作用又可通过浸润、聚集等方式损伤心肌血管内皮细胞,降低心肌血供,通过激活补体进一步加重心肌损伤,进而形成恶性循环[15]。GONG等[16]研究表明,rhBNP可增强细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)活性,抑制心肌纤维化,通过激活蛋白激酶途径而逆转心脏重塑。XU等[17]研究结果显示,rhBNP可明显改善心力衰竭患者临床症状,缓解心功能恶化。本研究结果显示,两组患者rhBNP治疗后LVESD、LVEDD分别小于本组治疗前,LVEF、CO分别高于本组治疗前,血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平分别低于本组治疗前,提示rhBNP能有效改善CHF患者心功能,减轻心肌损伤及炎症反应,与LE等[18]研究结果一致;但本研究结果显示,两组患者治疗前及rhBNP治疗后LVESD、LVEDD、LVEF、CO及血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较差异无统计学意义,表明与单纯rhBNP治疗相比,维生素D联合rhBNP治疗对患者的心功能、心肌损伤及炎症反应无明显影响,究其原因可能与维生素D使用时间较短有关。

既往研究表明,维生素D缺乏是导致心力衰竭的重要因素之一[19-20]。维生素D可激活三磷腺苷(adenosine triphosphate,ATP)酶活性,增加心肌细胞Ca2+浓度,进而增强心肌收缩力[21];此外,维生素D还可以通过作用于免疫细胞的维生素D受体而下调促炎因子表达、上调抗炎因子表达,故维生素D不足或低下后抗炎功能被抑制,进而可加重心力衰竭患者心功能恶化[22]。贾静静等[23]研究结果显示,长期外源性补充维生素D可有效改善心力衰竭患者心功能,抑制心肌重构。本研究结果显示,观察组患者随访6个月临床疗效优于对照组,生存率高于对照组,但两组患者住院时间和院内死亡率比较无统计学差异,提示在rhBNP基础上辅助维生素D治疗可有效提高CHF患者近期临床疗效及生存率。本研究结果还显示,两组患者住院期间不良反应发生率比较无统计学差异,提示在rhBNP基础上辅助维生素D治疗并未增加药物相关不良反应。

综上所述,rhBNP能有效改善CHF患者心功能,减轻心肌损伤及炎症反应;而在rhBNP基础上辅助维生素D治疗可有效提高CHF患者近期临床疗效及生存率,且未增加药物相关不良反应。但本研究为单中心研究,样本量较少,且随访6个月时未检测CHF患者心功能、心肌损伤及炎症反应指标,无法明确维生素D联合rhBNP对CHF患者心功能、心肌损伤及炎症反应的影响,这均有待扩大样本量、联合多中心、延长随访时间进一步证实。

作者贡献:许江涛进行文章的构思与设计,负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责、监督管理;蔡昭和、林杰进行研究的实施与可行性分析,数据收集、整理、分析;蔡昭和、林杰、许江涛进行结果分析与解释;蔡昭和负责撰写、修订论文。

本文无利益冲突。

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