法匹拉韦的合成工艺研究

魏天航，徐明杰，郭建超，甲宗青，苗雪凤，王西龙*（.山东道箴医药科技有限公司，山东 潍坊6000；.山东道一医药科技有限公司，山东 东营 57000）

法匹拉韦（favipiravir，见图1）是一种新型RNA 依赖的RNA 聚合酶（RdRp）抑制剂，属于广谱抗流感病毒药物[1-3]，由富士胶片集团富山化学工业株式会社开发，于2014年3月在日本批准上市[4]。除流感病毒外，其还对多种RNA病毒表现出良好的抗病毒作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、狂犬病毒等[5-7]。

图1 法匹拉韦结构式Fig 1 Structure of favipiravir

本文在查阅相关文献后，对法匹拉韦的合成工艺进行了研究与改进，以期获得更加适合工业化生产的合成工艺路线。文献报道的法匹拉韦的合成路线主要有以下三种：

① 以3-羟基吡嗪-2-酰胺为起始原料，经硝化、氯代、氟代、水解、氧化等五步反应得到目标产物[8]，如图2所示，该路线起始原料价格较贵不易得，路线中氯代试剂采用三氯氧磷，淬灭处理时与水剧烈反应，极易发生安全事故；工艺采用双氧水进行氧化反应，双氧水遇铁极易分解爆炸，对反应设备及储存设备要求较为苛刻；该路线中氯代及氟代中间体对人体皮肤具有极强的灼伤性，极大地限制了该工艺路线的放大生产。

图2 法匹拉韦的合成路线1Fig 2 Synthetic route 1 of favipiravir

② 以2-氨基丙二酰胺为起始原料，如图3所示，经环合、溴代、氯代、氟代、水解、浓硫酸水解酰胺等六步反应得到目标产物[9-10]，该路线起始原料廉价易得，但氯代试剂仍选用三氯氧磷，后处理存在安全隐患；该路线依然没有避开具有灼伤性的氯代及氟代中间体，限制了工业化生产。

③ 以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，如图4所示，经酯化、溴代、重氮化引入甲氧基、Buchwald-Hartwing 反应、氨酯交换、重氮化、三甲基氯硅烷催化水解等七步反应得到目标产物[11-12]，该工艺路线冗长，收率较低，且两次用到重氮化反应，在Buchwald-Hartwing 反应时用到昂贵的有机钯为催化剂且无法回收套用，成本较高。

图4 法匹拉韦的合成路线3Fig 4 Synthetic route 3 of favipiravir

为克服上述路线中的缺点，本研究对法匹拉韦的合成工艺路线进行了改进。本文以廉价易得的丙二酸二乙酯（2）为起始原料，如图5所示，经溴代反应得到2-溴丙二酸二乙酯（3），与氨气进行氨酯交换、取代反应得到2-氨基丙二酰胺（4），碱性条件下与乙二醛扣环得到3-羟基吡嗪-2-酰胺的钠盐（5），再经混酸硝化、Pd/C 催化氢化，最后经重氮化引入氟等六步反应得到目标产物法匹拉韦。

图5 法匹拉韦的合成路线Fig 5 Synthetic route of favipiravir

1 材料

HPLC 谱采用U3000 高效液相色谱仪（美国赛默飞，Chromeleon 7 色谱工作站）测定；NMR谱采用AVANCE NEO 400 核磁共振分析仪（瑞士Bruker）测定；ESI-MS 谱采用 Q Exactive 质谱仪（Q Exactive Plus LCMS，美国赛默飞）测定；JE1002 型电子天平（上海恒勤仪器设备有限公司）；薄层层析板用 GF-254 型荧光板（上海旭泊实业有限公司）；合成所用原料及试剂均为化学纯或分析纯，HPLC 所用试剂为色谱纯，起始原料丙二酸二乙酯（纯度：99%，上海润泰医药科技有限公司）。

2 方法

2.1 2-溴丙二酸二乙酯的制备（3）

将400.0 g 丙二酸二乙酯和600 mL 四氯化碳加到5000 mL 四口烧瓶中，缓慢升温至70 ～75℃，打开紫外灯，控制温度在70 ～75℃，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加溴素的四氯化碳溶液（410.0 g溴素溶解在1600 mL 四氯化碳中），滴加速度根据反应瓶中红色褪去速度来确定，滴加结束后，在70 ～75℃下继续搅拌5 h，取样通过TLC 确认反应结束，降温至20 ～25℃，加入1000 mL5%碳酸钠水溶液，搅拌20 min，静置分层，有机相减压浓缩至无溶剂蒸出。

将上述残留液体转移至1000 mL 精馏塔中，减压精馏，得到547.4 g 无色油状产品，收率为92.0%。ESI-MSm/z：240.0 [M ＋H]＋。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：1.20 ～1.24（m，6H，-CH3），4.19 ～4.25（m，4H，-CH2-），5.55（s，1H，-CH-）。

2.2 2-氨基丙二酰胺的制备（4）

将700.0 g 无水乙醇加到2000 mL 四口烧瓶中，缓慢降温并控制在0 ～10℃，将160 g 氨气慢慢通至四口烧瓶中，配制成液氨的乙醇溶液，控制温度在0 ～10℃下，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加中间体3 的乙醇溶液（226.5 g 中间体3 溶解在200 mL 无水乙醇中），滴加结束后，缓慢升温至30 ～35℃，搅拌反应20 h，取样通过TLC 确认反应结束，缓慢降温至0 ～5℃，搅拌1 ～2 h，过滤，得到黄色固体。

将上述黄色固体加到450 mL 工艺水中，在20 ～25℃下搅拌40 ～60 min，缓慢降温至0 ～5℃，搅拌1 ～2 h，过滤，并用110 mL 工艺水淋洗滤饼，将滤饼置于鼓风干燥箱中，于55℃下干燥，得到99.6 g 黄色固体，收率为90%。ESI-MSm/z：118.1 [M ＋H]＋。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：2.15（s，2H，-NH2），3.75（s，1H，-CH-），7.25（s，2H，-CONH2），7.43（s，2H，-CONH2）。

2.3 3-羟基吡嗪-2-酰胺钠盐的制备（5）

将380 mL 工艺水和84.5 g 氢氧化钠加到2000 mL 四口烧瓶中，搅拌至固体全部溶解，降温并控制在－5 ～5℃，加入200.0 g 中间体4，搅拌20 ～30 min，缓慢滴加300.0 g 40%的乙二醛水溶液，搅拌40 ～60 min，缓慢升温至20 ～25℃，并搅拌反应3 h，取样通过TLC 确认反应结束，缓慢降温至－5 ～5℃，搅拌1 ～2 h，过滤，将滤饼置于鼓风干燥箱中，于55℃下干燥，得到298.0 g 产品，收率为92%。ESI-MSm/z：162.1 [M ＋H]＋。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：7.16 ～7.17（d，J＝4.0 Hz，1H，-CONH-），7.30（d，1H，Ar-H），7.85（d，1H，Ar-H），10.94 ～10.95（d，J＝4.0 Hz，1H，-CONH-）。

2.4 3-羟基-6-硝基吡嗪-2-酰胺的制备（6）

将53.0 g 浓硫酸（质量分数98%）加到100 mL 四口烧瓶中，降温至－5 ～0 ℃，之后分批次加入10.0 g 中间体5，搅拌至全部溶解，控制温度在－5 ～0℃下，缓慢滴加4.76 g 浓硝酸（质量分数68%），滴加结束后，缓慢升温至20 ～25℃，搅拌2.0 ～3.0 h，取样通过TLC 确认反应结束，将反应液淬灭到70 mL 冰水中，在10 ～15℃下搅拌1.0 ～2.0 h，过滤，用20 mL水淋洗滤饼，得到湿固体滤饼，硫酸水溶液用于制备聚合硫酸铁。

在上述固体滤饼加到40 mL 甲醇中，升温至回流，在回流状态下搅拌2.0 ～3.0 h，缓慢降温至20 ～25℃，在搅拌1 ～2 h，过滤，将滤饼置于鼓风干燥箱中，于55 ℃下干燥，得到9.4 g黄色固体，收率为71%。ESI-MSm/z：183.1 [MH]－。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：8.06（s，1H，-CONH-），8.32（s，1H，-CONH-），8.97（s，1H，Ar-H）

2.5 6-氨基-3-羟基吡嗪-2-酰胺的制备（7）

将3.0 g 中间体6 和192 g 甲醇加到500 mL高压反应釜中，用氮气置换3 次，加入0.3 g 5%湿钯碳催化剂，依次用氮气置换3 次、用氢气置换3 次，调整温度至45 ～50℃、压力至30 ～40 psi，并在此温度和压力搅拌反应10 h，取样通过TLC 确认反应结束，过滤除去钯碳催化剂，浓缩滤液，得到黑色固体，钯碳催化剂可以回收套用。

将上述黑色固体加到30 mL 丙酮中，缓慢升温至回流，并在回流状态下搅拌1 ～2 h，缓慢降温至20 ～25℃，搅拌30 ～50 min，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于45 ℃下干燥，得到1.96 g 棕褐色固体，收率为78%。ESI-MSm/z：153.1[M-H]－。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：6.00（s，2H，Ar-NH2），7.55（s，1H，-CONH-），7.82（s，1H，-CONH-），8.48（s，1H，Ar-H）

2.6 法匹拉韦的制备（1）

在氮气保护下，将8.0 g 中间体7 和60 mL 70%氢氟酸吡啶溶液加到100 mL 四口烧瓶中，缓慢降温至－20 ～－15℃，在氮气保护下，加入7.5 g 亚硝酸钠，搅拌反应1 h；缓慢升温至20 ～25 ℃，搅拌2 ～3 h。反应结束后，缓慢加入24 mL 去离子水，用40 mL 醋酸异丙酯萃取，分层，有机相用16 mL 饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，得到黄色固体。

将上述黄色固体加到30 mL 乙醇中，缓慢升温至回流，并在回流状态下搅拌1 ～2 h，缓慢降温至20 ～25℃，搅拌30 ～50 min，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55℃下干燥，得到5.3 g 白色固体，收率为65%，经HPLC 检测纯度99.96%， 单杂小于0.05%。ESI-MSm/z：156.0 [M-H]－；1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：8.50～8.52（d，J＝8.0 Hz，2H，-CONH2），8.75（s，1H，Ar-H），13.41（s，1H，Ar-OH）

3 结果与讨论

本文的起始原料廉价易得，第一步溴代反应生成的溴化氢经碱液吸收后生成溴化钠，处理后可额外获得经济效益；第二步氨气与酯发生氨酯交换，同时取代溴原子得到中间体4，反应结束后直接降温抽滤，操作简单，母液回收后固体残渣可进一步提取溴素，实现了闭环；第三步碱性条件下与乙二醛扣环，得到中间体5，反应完毕降温后直接抽滤即可，操作简便；第四步经混酸硝化，得到中间体6，淬灭打浆抽滤即可，母液经脱色后用于制备聚合硫酸铁；第五步氢化还原，催化剂采用Pd/C，反应清洁且后处理简单，回收后的Pd/C 可直接套用至下批反应，解决了贵金属钯成本高的问题；最后一步经重氮化引入氟，经纯化后HPLC 检测纯度可达99.96%，单个杂质均在0.05%以下。

本文工艺路线与现有报道合成路线相比，避免了三氯氧磷、双氧水等危险试剂的使用，反应条件温和、后处理简单，规避了强灼伤性氯代中间体的产生，工艺过程中产生的相关产物能够充分利用，进一步转化为经济效益，工艺总收率为27.5%，所得法匹拉韦纯度高、工艺经济、安全可行，工业化生产与现有工艺相比具有较大优势。