鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎专家共识(2021，上海)

杨钦泰，陈建军，谭国林，王向东，徐睿，余少卿，孟娟，张维天，邱前辉，唐隽0，孟粹达，许元腾，谢志海，许成利，孙斌，杨玉成，喻国冻，叶菁，张天虹，王洪田0，李华斌，中国鼻病研究协作组

(1.中山大学附属第三医院 耳鼻咽喉头颈外科/变态反应(过敏)科,广东 广州 510630； 2.华中科技大学同济医学院附属协和医院 耳鼻咽喉科,湖北 武汉 430022； 3.中南大学湘雅三医院 耳鼻咽喉头颈外科,湖南 长沙 410013； 4.首都医科大学附属北京同仁医院 耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730； 5.中山大学附属第一医院 耳鼻咽喉科医院,广东 广州 510080； 6.同济大学附属同济医院 耳鼻咽喉头颈外科,上海 200065； 7.四川大学华西医院 耳鼻咽喉头颈外科,四川 成都 610041； 8.上海交通大学附属第六人民医院 耳鼻咽喉头颈外科,上海 200233； 9.广东省人民医院 耳鼻咽喉头颈外科,广东 广州 510080； 10.中山大学附属佛山市第一人民医院 鼻科,广东 佛山 528000； 11.吉林大学中日联谊医院 耳鼻咽喉头颈外科,吉林 长春 130033； 12.福建医科大学附属第一医院 耳鼻咽喉科,福建 福州 350004； 13.中南大学湘雅医院 耳鼻咽喉头颈外科,湖南 长沙 410008； 14.广西医科大学第二附属医院 耳鼻咽喉头颈外科,广西 南宁 530007； 15.西安交通大学第二附属医院 耳鼻咽喉头颈外科病院,陕西 西安 710004； 16.重庆医科大学附属第一医院 耳鼻咽喉头颈外科,重庆 400016； 17.贵州医科大学附属医院 耳鼻咽喉科,贵州 贵阳 550001； 18.南昌大学附属第一医院 耳鼻咽喉头颈外科,江西 南昌 330006； 19.哈尔滨医科大学附属第一医院 耳鼻咽喉头颈外科,黑龙江 哈尔滨 150001； 20.首都医科大学附属北京世纪坛医院 变态反应科,北京 100038； 21.复旦大学附属眼耳鼻咽喉科医院 耳鼻咽喉科,上海 200031)

1 概述

变应性鼻炎是一种常见的鼻黏膜非感染性炎症。全球范围内变应性鼻炎的平均患病率高达20%左右，中国患病率为4%～38%[1]。变应性鼻炎是变应原诱发的由特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)主导的、多种炎性细胞参与的鼻黏膜慢性炎性疾病。引起变应性鼻炎的变应原包括尘螨、真菌等常年性变应原，以及花粉等季节性变应原[2]。变应性鼻炎的治疗包括环境控制、药物治疗和免疫治疗等手段，其中药物治疗能够快速、有效、安全地控制变应性鼻炎患者的鼻痒、喷嚏、流涕等鼻部症状，是目前治疗变应性鼻炎的最主要手段。指南推荐临床上治疗变应性鼻炎的一线药物包括：鼻用糖皮质激素、口服二代抗组胺药、鼻用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等[2]。鼻用糖皮质激素在变应性鼻炎的治疗中具有重要地位，是目前治疗变应性鼻炎的一线用药，但目前临床使用过程中还存在一些不明点和不规范之处，有鉴于此，中国鼻病研究协作组召集国内青年鼻科专家总结撰写了鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎专家共识。本共识旨在进一步明确鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎的临床地位和注意事项，以指导医师进行合理用药，提高变应性鼻炎的治疗疗效和患者的就医满意度。

2 鼻黏膜结构、生理和生物受体概述

人的鼻腔双侧黏膜的总面积约为150 cm2，由上皮层、基底膜及固有层组成。根据其组织结构和生理功能不同，鼻黏膜可分为嗅区和呼吸区两部分。其中呼吸区黏膜占鼻腔的大部分，前1/3部分为假复层柱状上皮；后2/3部分为假复层纤毛柱状上皮。黏膜下层有黏液腺和浆液腺，其分泌物使黏膜表面覆有一层黏液毯。鼻黏膜的大部分上皮细胞表面具有纤毛结构，与黏液毯相互配合，可将分泌物中的异物排向鼻咽部，以清除外来的致病微生物及其他颗粒性物质[3]。鼻黏膜组织中含有大量的分泌腺和杯状细胞，其分泌的浆液性或黏液性分泌物除含有糖蛋白以外，还有各种免疫球蛋白(IgA最多)、白蛋白、乳铁酸和溶菌酶等物质，对维持正常的鼻腔功能起着重要的作用。鼻黏膜分泌功能主要由植物神经系统调节。副交感神经兴奋，可增强腺体的分泌功能。一些炎性介质(如组胺、激肽或缓激肽、P物质)和一些刺激性物质(如辣椒)等，均可直接作用于分泌细胞或黏膜下血管，而造成腺体分泌增加或血管漏出增加等。

鼻黏膜含有多种生物受体，主要包括糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)、组胺受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体等。GR主要集中分布于鼻黏膜上皮细胞、黏膜下腺体及炎性细胞中[4]，分别表达于细胞膜、细胞浆内和细胞核内。鼻用糖皮质激素是治疗鼻部炎性疾病的最常见和有效的药物，脂溶性的糖皮质激素分子穿过靶细胞膜进入细胞浆，与GR结合而发挥生物学效应。人类已确定的2种GR亚型是GRα和GRβ，这2种亚型起源于同一种基因，通过选择性剪切GR的初始转录产物而得到。脂溶性的糖皮质激素通过与GRα结合而启动增强抗炎或抑制促炎基因的转录过程。GRβ亚型并不与脂溶性的糖皮质激素直接结合，但有研究表明其可干扰GRα功能[5]。在变应性鼻炎患者，长期接触变应原可能会诱导产生对脂溶性的糖皮质激素的不敏感或抵抗。Fakhri等[6]发现豚草可诱发变应性鼻炎患者下鼻甲组织中GRβ表达增加。Barnes等[7]报道，变应性鼻炎患者激素不敏感组鼻黏膜中GRβ mRNA表达水平显著高于激素敏感组和对照组。以上研究结果表明，变应性鼻炎中GRβ的过度表达可能在脂溶性的糖皮质激素治疗不敏感中发挥重要作用。

3 鼻用糖皮质激素的作用原理

鼻用糖皮质激素喷射在鼻腔后，约有70%被自然咽下或吐出，30%可以停留在鼻腔局部形成高浓度发挥抗炎作用。总体来说，脂溶性的糖皮质激素的作用原理可分为以下3个方面：①基因组效应：脂溶性的糖皮质激素的经典作用途径是“基因组机制”，脂溶性的糖皮质激素-GR复合物转移到细胞核内，以同型二聚体的形式与脂溶性的糖皮质激素应答元件(glucocorticoid response element, GRE)结合，通过直接或间接调节基因转录和翻译发挥作用，编码许多特定的炎性介质基因，包括炎症反应相关的细胞因子、趋化因子、酶类以及黏附因子等[8]。一般在7～8 h后发挥作用，最大作用时间可长达2周[8]。该效应主要依靠细胞浆和细胞核内的GR发挥其调节基因活性作用[9]；②非基因组效应：脂溶性的糖皮质激素-GR复合物不直接与GRE结合，而是通过作用于转录因子来抑制炎症基因的表达以及进行转录后调控，大致通过3种途径激活多种细胞信号转导通路，快速发挥“非基因组效应”，可能有多种受体、激酶、信号分子的参与：首先通过与特异性的脂溶性的糖皮质激素膜受体的作用，激活细胞内的第二信使系统，与离心通道蛋白(G偶联蛋白)相互作用，调控细胞内蛋白磷酸化水平，引起细胞对外界刺激的快速反应[10]；其次通过与细胞膜的物理化学作用，分为非特异性和特异性的非基因组效应；最后通过与细胞浆中经典GR的特异性作用，快速发生免疫抑制作用。以上3种途径之间不是相互孤立的，而是在某些水平上存在一定的交互调节。该效应要求脂溶性的糖皮质激素大剂量使用，在极短的时间内发生(数分钟甚至数秒钟)，并且由于其发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断脂溶性的糖皮质激素的这种快速效应[10]；③总效应：基因组效应和非基因组效应间存在许多不同点，但他们之间存在交互调节，所以两者并不总是可以被直接区分。

4 鼻用糖皮质激素的药理特点

4.1 药理特点

鼻用糖皮质激素的抗炎作用主要通过减轻嗜酸性粒细胞和肥大细胞对鼻黏膜上皮的浸润，影响花生四烯酸的代谢，显著减少炎性介质和细胞因子的生成和释放，抑制细胞因子的效应[11]；显著抑制嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞向鼻黏膜局部募集；抑制鼻黏膜和息肉上皮细胞合成趋化因子[11-13]或黏附分子[14]，从而间接干预嗜酸性粒细胞功能；通过非基因组机制发挥免疫调节作用，快速抑制中性粒细胞脱颗粒[1]；降低血管内皮生长因子表达，减少鼻腔充血[15]；此外，还可降低鼻黏膜对抗原和组胺的高反应，减轻鼻黏膜的炎性水肿和血管扩张，发挥直接的抗炎作用。

4.2 药代动力学

①肝脏首过代谢：不同鼻用糖皮质激素的肝脏首过代谢存在一定差异，理论上肝脏首过代谢越高的药物，其全身生物利用度应越低，药物发生全身性副作用的可能性也会越小。但事实上肝脏首过代谢并不是决定全身生物利用度的唯一因素，从鼻腔局部吸收的药物所占给药量的比例虽小(约30%)，但因没有首过代谢却成为体循环中鼻用糖皮质激素的主要来源，其对于全身生物利用度的重要性反倒超过了从胃肠道吸收的药物[16]；②脂溶性[17]：脂溶性是决定药物局部吸收程度的重要指标之一。通常脂溶性高的鼻用糖皮质激素，更易被鼻黏膜吸收，从而更长时间地在鼻腔局部滞留，并进入靶细胞与GR结合而发挥其药理作用。鼻用糖皮质激素的脂溶性由高到低依次为：糠酸莫米松>丙酸氟替卡松>布地奈德>曲安奈德。脂溶性过高或过低的药物均不易被吸收，亲脂性的不同是造成鼻用糖皮质激素药动学特性差异的主要原因。高亲脂性鼻用糖皮质激素如丙酸氟替卡松、糠酸莫米松具有受体亲和力大、鼻黏膜滞留时间长、首关代谢率高、生物利用度低、咽部药量较多、起效较慢、体内分布广泛、半衰期长、反复用药后全身效应较强等特点；③生物利用度：生物利用度是决定鼻用糖皮质激素安全性的关键指标，它取决于经过肝脏首过代谢后，仍要具备药理活性的残余药物和经鼻腔黏膜吸收进入血液循环避开肝脏代谢的药物。鼻内给药后，进入体循环的鼻用糖皮质激素来自两部分：一部分约30%是在鼻部通过毛细血管直接吸收的鼻用糖皮质激素发挥药理学作用，并经鼻腔静脉系统吸收进入血液循环；另一部分约70%是被鼻纤毛清除、吞咽后经胃肠道吸收的鼻用糖皮质激素进入血液循环。前者所占给药量的比例虽小(约30%)，但因没有首过代谢，却是体循环中鼻用糖皮质激素的主要来源。二者吸收量上差别不大，这主要因为第二部分鼻用糖皮质激素的肝脏首过代谢更高(99%)，因此其较高的鼻纤毛清除率虽然增加了吞咽进入肠道的药量，却不会增加总吸收药量，反而还减少从鼻部毛细血管直接吸收入血液的药量，其生物利用度较低[16]。当前使用的第二代鼻用糖皮质激素具有良好的药动学特征，进一步减少系统生物利用度(<1%)[18]；④效价强度：目前评价鼻用糖皮质激素药物效价强度的最佳指标就是不同鼻用糖皮质激素与GR的亲和力。受体亲和力也与鼻用糖皮质激素的亲脂性呈正相关，受体亲和力高的药物可用较小剂量产生与受体亲和力低的药物相同强度的药效。临床试验证明：受体亲和力较低，但局部滞留更持久的布地奈德鼻腔喷射后，治疗变应性鼻炎的效果与受体亲和力更高的糠酸莫米松喷鼻疗效相同[19]。但需要明确的是，药物体外试验结果并不能完全代表药物在体内的作用状况。

5 鼻用糖皮质激素临床效应

鼻用糖皮质激素具有强大的抗炎效应，是目前治疗变应性鼻炎的一线药物选择。临床上使用较广泛的鼻用糖皮质激素有布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松等。多项临床对照试验表明，鼻用糖皮质激素可有效改善患者变应性鼻炎患者的鼻部症状，包括喷嚏、鼻痒、流涕和鼻塞。一旦改善鼻部症状，睡眠和生活质量即随之提高。大部分鼻用糖皮质激素对变应性结膜炎的症状也有改善，包括眼痒、流泪、结膜充血和眼睑浮肿。一些研究表明，鼻用糖皮质激素还可有效地改善变应性鼻炎伴哮喘患者的症状[11]。在多个临床研究中，鼻用糖皮质激素在控制包括鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒、鼻后滴漏等鼻部症状方面优于抗组胺药物和白三烯受体拮抗剂。对于鼻用糖皮质激素的不良反应，目前文献报告的多为轻度或中度的局部反应，包括局部刺激症状、鼻干燥、鼻烧灼感、鼻痒、鼻出血、咽炎、味觉改变、恶心或腹泻等。其中较罕见的严重并发症是鼻中隔穿孔。可以明确的是，使用鼻用糖皮质激素不增加普通细菌感染或念珠菌感染的发病率，治疗剂量的鼻用糖皮质激素对肾上腺皮质功能、骨代谢与生长、鼻黏膜萎缩等均无明显影响。具体说明见表1。

表1 常用鼻用糖皮质激素的适应证、禁忌证、用法及不良反应

6 鼻用糖皮质激素的应用原则

鉴于鼻用糖皮质激素可以有效改善变应性鼻炎患者喷嚏、鼻痒、流涕和鼻塞等鼻部症状和部分眼部症状，本共识推荐鼻用糖皮质激素作为目前治疗变应性鼻炎的一线用药。

鼻用糖皮质激素临床上可用于所有类型(包括轻度和中重度，间歇性和持续性)变应性鼻炎的治疗。鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎的使用疗程通常不少于4周，治疗过程中，原则上应根据症状控制情况逐渐减少用药的次数和剂量，最终调整为控制临床症状所需的最小剂量予以维持或可短期停药，但一旦症状再起、病情复发时需继续用药。

为方便临床操作，本共识将常年性变应性鼻炎的治疗分为发作期和维持期，引入化学上的“滴定(titration)”理念。①在发作期推荐持续治疗，对于轻度变应性鼻炎，可单独使用鼻用糖皮质激素，按推荐剂量每日喷鼻1～2次，疗程不少于2周，以鼻用糖皮质激素能否控制鼻部症状为标准决定是否增加其他类型抗炎药物(药物类型滴定)；对于中重度变应性鼻炎，可单独使用鼻用糖皮质激素，或者鼻用糖皮质激素与其他抗炎药物联合使用，鼻用糖皮质按推荐剂量每日喷鼻1～2次，疗程不少于2周；然后减至1/2量或1/4量使用，以药量足够控制鼻部症状为标准进行剂量微调(药物剂量滴定)，疗程不少于2周，即总疗程4周以上；②在维持期推荐按需治疗，可单独使用鼻用糖皮质激素，或者鼻用糖皮质激素与其他抗炎药物联合使用，鼻用糖皮质按推荐剂量每日喷鼻1～2次，疗程1周左右，以药量足够控制鼻部症状为标准进行疗程微调(药物疗程滴定)；对于季节性变应性鼻炎，建议在季节到来之前提前1～2周进行预防性使用，可有效减轻甚至避免临床症状的发作。

用药时间：在1 d只需要使用1次时，鼻用糖皮质激素最好在早晨使用，因为早晨用药与内源性激素分泌时间相对一致，这样即使长期反复使用对患者自身激素分泌也不至于产生抑制，可大大减少副作用。合并有哮喘的孩子症状易在夜间发作，因夜间体内自身激素水平最低，这时喷入或吸入激素对预防哮喘发作有很大作用。

用药方法：掌握鼻用糖皮质激素的正确使用方法不仅有助于提高疗效，还可以减少不良反应的发生。每次喷药前，应先将药液摇匀，确保喷出有效喷雾。使用时，患者头部取直立位稍向后倾斜，将喷口略朝向鼻腔外侧，避免直接将药物喷至鼻中隔。一般用左手喷右鼻，右手喷左鼻。喷药后，可头部仰起2～3 min，让药液向鼻腔后倒流，最后吐出进入咽部的药水。喷鼻时避免用力吸气。掌握正确的喷鼻方法可以减少鼻黏膜糜烂、出血、溃疡甚至鼻中隔穿孔的可能。

7 鼻用糖皮质激素在特殊人群中的应用

7.1 鼻用糖皮质激素在儿童变应性鼻炎患者中的应用

总体来看，鼻用糖皮质激素临床上短期(数周)按推荐剂量使用对儿童生长影响不大，但长期大剂量吸入糖皮质激素可能抑制儿童生长，但此抑制作用在治疗的第1年最显著，随着治疗的延长而呈减弱趋势，提示局部糖皮质激素治疗对儿童生长的抑制作用可能是一过性的。目前长期研究的结果未发现鼻用糖皮质激素可影响患儿的最终身高。2010版变应性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma,ARIA)指南修订版给予了鼻用糖皮质激素高力度的推荐，这一推荐同样适用于儿童患者，且对生长发育无不良反应。但本共识建议，儿童患者的用药时间尽量控制在6周内。对长期使用鼻用糖皮质激素的儿童，应在治疗的第1年，每4个月评估生长状况1次，从第2年起每6个月随访1次。

7.2 鼻用糖皮质激素在老年变应性鼻炎患者中的应用

相对于儿童变应性鼻炎患者而言，目前学界对于老年变应性鼻炎患者未给与足够重视。但实际上，老年变应性鼻炎患者，特别是60～75岁，比通常预计的要多，有文献提示其发病率在3%～12%。鼻用糖皮质激素对于超过60岁的老年患者也是一线的药物，老年人对其耐受性很好。鼻用糖皮质激素局部喷射后产生广泛而强效的抗炎效果，对鼻黏膜的炎症反应起到“全面撒网”的作用，能够快速控制过敏症状，长期使用可以通畅鼻腔和改善嗅觉，对改善老年人生活质量起到重要作用。目前没有长期使用后副作用的报道，但考虑到老年的生理特点，本共识推荐使用生物利用度低的鼻用激素，如莫米松和环索奈德。

7.3 鼻用糖皮质激素在妊娠期变应性鼻炎患者中的应用

对妊娠期变应性鼻炎患者，鼻用糖皮质激素的使用方面缺乏足够的临床试验，目前只有布地奈德是美国食品和药物管理局认可的B类药物。研究表明，经鼻给药比口服吸入布地奈德的全身吸收剂量要低得多，表明其安全性至少与口服吸入布地奈德相当[20]。本共识认为，妊娠中后期如果在充分的医学评估后按推荐的治疗剂量使用糠酸氟替卡松、莫米松和布地奈德，鼻内使用应该是安全的。但在孕期，临床医生在处方任何鼻用糖皮质激素前，都应该考虑到风险效益比并与患者进行有效的沟通[21]。

8 小结

鼻用糖皮质激素具有强大的抗炎效应，是目前治疗变应性鼻炎的一线药物。鼻用糖皮质激素可有效缓解变应性鼻炎患者的鼻部症状，包括喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞及部分眼部症状，提高睡眠和生活质量。鼻用糖皮质激素临床上可用于所有类型的(包括轻度和中重度，间歇性和持续性)变应性鼻炎的治疗。鼻用糖皮质激素的不良反应，多为轻度或中度的局部反应。儿童、老年人和妊娠期变应性鼻炎患者使用鼻用糖皮质激素治疗时应予以适当注意。