阿瑞匹坦的合成研究

王福生，李金凤，苏艳华，杨祥龙，李 广

（瑞阳制药股份有限公司，山东 淄博 256100）

阿瑞匹坦是由美国Merck & Co开发的神经激肽-1受体拮抗剂，于2003年获FDA批准上市，用于治疗放化疗引起的恶心、呕吐。

目前国内外报道的合成阿瑞匹坦的文献较多[1-8]，其中不对称合成法成为人们研究的重点。查阅相关文献报道[5-8]后，本文设计了一条新的合成路线，该路线的反应条件温和，具体反应如图1所示。

图1 阿瑞匹坦的合成路线Fig.1 Synthetic route of aprepitant

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

Vario EL Ⅲ元素分析仪，JJ-1增力电动搅拌器，LC-15C型高效液相色谱仪， Avance Ⅲ 400MHz核磁共振谱仪，WZZ-2B型自动旋光仪。

(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇、三氟乙酸酐、(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇、乙腈、三氟化硼乙醚、氢氧化钠、乙酸乙酯、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、正庚烷、盐酸、二氯甲烷、对甲苯磺酸、甲醇、5% Pd/C、4-甲基-2-戊酮、DMF、碳酸钾、NCS、DBU、氯化锂、异丙醇、5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮。

1.2 阿瑞匹坦的合成

1.2.1 (2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉 (化合物3)的合成

称取(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇(138g，0.48mol)于2L三颈烧瓶中，加入280mL乙腈，冷却至0～5℃。10min内缓慢滴加三氟乙酸酐(118.25g，0.56mol)，滴加完毕后升温至20～25℃，反应1h后依次加入三氟化硼乙醚(59.24g，0.42mol)和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(123.64g，0.48mol)的110mL乙腈溶液，加毕继续反应2h。反应后向体系中加入5mol·L-1的氢氧化钠溶液180mL，继续搅拌20min。减压蒸除乙腈，向残留溶液中加入225mL乙酸乙酯后继续搅拌20min，然后加入180mL饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(45mL×2)，经无水硫酸镁干燥后过滤，然后加入60mL庚烷析晶、抽滤、干燥，得产品216.44g，收率85.03%。

1.2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-杂氧嗪(化合物4)的合成

在2L圆底烧瓶中，将化合物3(108.9g，206.4mmol)溶于360mL甲醇中，再依次加入对甲苯磺酸(78.5g，412.8mmol)和21.8g的Pd/C(5%)，通入氢气并在25℃下反应16h，然后过滤并用甲醇冲洗。滤液浓缩后溶于620mL二氯甲烷和500mL的4.3%碳酸氢钠水溶液，分层，有机层使用250mL的4.3%碳酸氢钠溶液冲洗3次，最后将有机层浓缩。

将浓缩物溶于112mL的DMF，再加入碳酸钾(4.47g, 32.3mmol)，然后将该悬浊液冷却至-5℃，再加入NCS(24.86g，186.1mmol)。将混合物在-5℃下搅拌5min，然后滴加DBU(30.3mL，202.5mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌5h，然后加入289mL水和144mL二氯甲烷分层。有机层使用283mL的4%氯化锂水溶液冲洗5次，并在减压下浓缩，形成橙色悬浊液。将悬浊液溶于193mL异丙醇，再慢慢冷却至室温，待析出晶体后将悬浊液搅拌45min，然后加入50mL水。将悬浊液冷却至0℃并搅拌1.5h，过滤并用57mL冷异丙醇和水(3.8∶1.0)的混合物冲洗3次，干燥得到白色晶体47.86g，收率53.26%。

1.2.3 (2R，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐(化合物5)的合成

将47.86g化合物4溶于710mL甲醇，然后加入5.99g的Pd/C(5%)。将烧瓶充满氢气，并将混合物在室温下搅拌2h，过滤并用50mL甲醇冲洗3次。滤液在减压下浓缩，将浓缩物溶于647mL的4-甲基-2-戊酮，再加入浓盐酸(37.0wt%，24.261g)，减压浓缩至有晶体析出。室温下养晶3h后抽滤并用4-甲基-2-戊酮洗涤，在75℃下减压干燥，得到白色固体28.96g，收率55.62%。旋光度[α]D25=+78.2°(c=1.00，MeOH)，Mp 250℃，纯度99.57%。

1.2.4 阿瑞匹坦(化合物1) 的合成

室温下将28.96g化合物5溶于122mL的DMF，再加入9.18g碳酸钾。该混合物在20℃下搅拌，然后在15min内缓慢加入5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三 唑-3-酮(8.30g，0.06mol )和80mL DMF溶 液。在20℃下搅拌15min，然后缓慢加入400mL水，同时开始析出晶体。将形成的悬浊液在25℃下搅拌10min，然后冷却至0℃并搅拌1h。过滤并用冷水冲洗，得到阿瑞匹坦30.61g，收率94.89%，产物在乙酸乙酯中重结晶。旋光度[α]D25= +68.3°(c=1.00，MeOH)，Mp 249～252℃，纯度99.72%。

2 结果及讨论

2.1 阿瑞匹坦的结构表征

2.1.1 阿瑞匹坦的元素分析

为了进一步确定产物结构，对制备得到的阿瑞匹坦进行了C、H、N元素分析，结果见表1。样品中C、H和N的元素分析结果表明，各元素实测值的平行性良好，实测值与理论值基本一致。

表1 阿瑞匹坦的元素分析Table 1 Elementary analysis of aprepitant

2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-杂氧嗪(化合物4) 的1H-NMR分析

对化合物4进行了1H-NMR谱检测。1H-NMR(CDCl3，600Hz)：δ：1.54(d，CH3，3H，J6.6Hz)，3.83(m，CH2，1H)，3.90(m，CH2，2H)，4.08(m，CH2，1H)，5.13(m，2H)，56.99(t，CH，2H)，7.45(d，CH，2H)，7.75(s，CH，2H)，7.87(s，CH，1H)。以上信息与阿瑞匹坦中间体化合物4的结构信息吻合。

2.3 阿瑞匹坦的1H-NMR分析

将制备得到的阿瑞匹坦样品进行了1H-NMR谱检测。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ：7.72(s，1H)，7.53(s，2H)，7.34(s，2H)，7.06(t，J=8.7Hz，2H)，4.96(q，J=6.4Hz，1H)，4.37(d，J=2.8Hz，1H)，4.29(td，J=11.6、2.8Hz，1H)，3.68(ddd，J=11.5，3.3，1.6，1H)，3.56(d，J=14.4Hz，1H)，3.49(d，J=2.8Hz，1H)，2.89(brd，J=11.9Hz，1H)，2.87(d，J=14.3Hz，1H)，2.49(td，J=11.8、3.4Hz，1H)，1.46(d，J=6.4Hz，3H)。以上信息与阿瑞匹坦的结构信息吻合。

3 结论

1）元素分析和1H-NMR的检测表征结果，确认了阿瑞匹坦目标产物的合成

2）本合成路线以(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇为原料，经三氟乙酸酐活化后，与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反应生成化合物3；化合物3再经脱苄基、氧化及加氢反应，生成化合物5；化合物5与5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮反应得到阿瑞匹坦。该路线的反应条件温和，适于工业化生产。