利福布汀胶囊联合莫西沙星治疗耐多药肺结核的疗效分析

许超，陈宇

（辽宁省沈阳市第十人民医院结核七病区，辽宁 沈阳 110044）

肺结核是临床常见传染病，耐多药肺结核是患者对两种或两种以上药物出现耐药性，病死率高、治愈率低，且传染风险较大，危害患者机体健康[1]。肺结核治疗不当会使耐药结核菌增多，增加耐多药的发生风险[2]，针对此类患者，常规疗法已经无法取得满意效果。经临床不断研究，发现利福布汀+莫西沙星治疗耐多药结核效果较好，前者是螺旋哌啶衍生物，后者是喹诺酮类抗生素，抗菌谱广，抗菌能力强。本文对此进行研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年6 月至2020 年9 月沈阳市第十人民医院收治的耐多药肺结核患者96 例，入组标准：①符合《肺结核诊断和治疗指南》[3]，经X 线、CT 等检查确诊；②病历信息齐全，中途未退出；③结核分枝杆菌罗氏培养结果显示耐多药；④医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。排除标准：①存在免疫性疾病、血液疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤或精神疾病；②有药物依赖史或药物过敏史；③合并细菌或者真菌感染。按随机数字表法分为两组各48 例。M 组服用利福布汀+莫西沙星，男27 例，女21 例，年龄42～75 岁，平均（58.12±1.79）岁，病程1～7 年，平均（4.46±1.03）年。双肺11 例，右肺19 例，左肺18 例。耐HRSZE 10 例，HR 14 例，HRSE 7 例，HRE 17 例。Z 组服用利福布汀+左氧氟沙星，男25 例，女23 例，年龄40～71 岁，平均（58.90±1.53）岁，病程1～8 年，平均（4.88±1.10）年。双肺12 例，右肺17 例，左肺19 例。耐HRSZE 13 例，HR 15 例，HRSE 9 例，HRE 11 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均接受吡嗪酰胺、对氨基水杨酸异烟肼、乙胺丁醇、丙硫异烟胺等常规抗结核药物治疗，同时根据不同分组加用药物，持续服药3 个月。

M 组：加用利福布汀（四川明欣药业有限责任公司，国药准字H20070296，150 mg），150 mg/ 次，2 次/d，口服；莫西沙星（拜耳医药保健股份公司，国药准字J20150015，0.4 g），0.4 g/次，1 次/d，口服。

Z 组：加用利福布汀150 mg/次，2 次/d，口服；左氧氟沙星（浙江普洛康裕制药有限公司，国药准字H20000195，0.1 g），0.2 g/次，2 次/d，口服。

1.3 观察指标

服药前、服药后6 个月测定两组C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、辅助性T 细胞（CD4+）、细胞毒性T 细胞（CD8+）及CD4+/CD8+指标，观察两组痰菌转阴及病灶吸收状况，统计两组不良反应发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析数据，计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎性因子比较

服药后M 组CRP、IL-6、TNF-α 低于Z 组，差异有统计学意义，见表1。

表1 两组炎性因子比较（±s）

表1 两组炎性因子比较（±s）

CRP（mg/L） IL-6（μg/L） TNF-α（μg/L）服药前 服药后 服药前 服药后 服药前 服药后M 组 48 42.16±5.27 17.85±2.43 274.23±18.95 141.06±10.52 185.43±15.69 95.23±10.11 Z 组 48 42.33±5.19 26.91±3.50 273.69±18.20 183.67±13.24 186.01±15.22 114.97±12.30 t 值 0.159 14.732 0.142 17.457 0.184 8.590 P 值 0.874 0.001 0.887 0.001 0.855 0.001组别 例数

2.2 两组T 细胞亚群指标比较

服药后M 组CD4+、CD4+/CD8+高于Z 组，但CD8+低于Z 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组T 细胞亚群指标比较（±s）

表2 两组T 细胞亚群指标比较（±s）

CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+服药前 服药后 服药前 服药后 服药前 服药后M 组 48 37.56±3.28 50.10±5.26 35.67±4.12 24.39±2.51 1.08±0.26 1.86±0.51 Z 组 48 37.42±3.11 45.31±4.48 35.90±4.03 30.30±3.67 1.04±0.24 1.52±0.40 t 值 0.215 4.803 0.276 9.209 0.783 3.634 P 值 0.831 0.001 0.783 0.001 0.435 0.001组别 例数

2.3 两组痰菌转阴比较

M 组服药后1、3、6 个月的痰菌转阴率均高于Z 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组痰菌转阴比较[n（%）]

2.4 两组病灶吸收情况

M 组病灶吸收率达79.17%，高于Z 组60.42%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组病灶吸收情况[n（%）]

2.5 两组不良反应比较

M 组发生皮炎1 例、胃肠道不适1 例、肝功能受损1 例，发生率为6.25%；Z 组发生皮炎3 例、胃肠道不适4 例、肝功能受损3 例，发生率为20.83%；两组发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.360，P=0.037）。

3 讨论

3.1 结核病治疗现状

以往临床常选择利福布汀联合左氧氟沙星治疗结核病，前者作为利福霉素类药物，存在较高的亲脂性，穿膜能力较强，具备一定杀菌能力[4]；后者可对革兰氏阳性菌及阴性菌均有抑制作用，临床应用广泛。两者联合虽有一定效果，但产生耐药后促进病灶吸收及改善病情的效果并不理想。近期研究发现，利福布汀联合莫西沙星治疗结核病的效果显著，莫西沙星难以产生耐药性，且半衰期较长、抗菌谱普较广，两者联用效果更强[5]。

3.2 利福布汀+莫西沙星的疗效分析

本研究显示，治疗后M 组1、3、6个月的痰菌转阴率、病灶吸收有效率明显高于Z 组（P＜0.05），不良反应发生率低于Z 组（P＜0.05），提示M 组痰菌转阴率更高，病灶吸收更快，不良反应发生率更低，安全性高。作用机制可能是利福布汀能够与微生物DNA 依赖性RNA多聚酶β 亚基发生结合反应，并对该酶活性能力进行抑制，避免细菌RNA 合成，而莫西沙星作为氟喹诺酮药物，与左氧氟沙星相比，附加的甲基侧链能够提升抗菌活性，且属于不完全交叉耐药，具备组织分布较好、吸收好、清除半衰期较长、渗透性强及生物利用度较高等优势，在细胞内浓度极高，可有效控制感染传播，发挥治疗效果。

3.3 利福布汀+莫西沙星对炎性因子的影响

本研究显示，服药前两组的炎性因子差异无统计学意义（P＞0.05），服药后M 组各指标优于Z 组（P＜0.05），提示M 组可有效清除炎性反应。由于肺结核是Ⅳ型变态反应，结核分枝杆菌一旦入侵机体后，可引发巨噬反应，产生大量炎性细胞，打破抑炎因子与促炎因子的稳定性。CRP、IL-6、TNF-α 等均是强大的促炎活性细胞因子，能够促使炎性细胞堆积，引发炎症反应，加重组织受损程度。CRP 作为急时相蛋白，一旦机体受到感染后，其水平显著升高；IL-6 在机体炎性反应的发生与发展中具有重要意义，还可加重机体恶病质；TNF-α 则存在多类生物活性，一旦水平升高可造成组织干酪样改变[6]。因此耐多药肺结核患者机体的CRP、IL-6、TNF-α 水平均呈升高趋势，本研究中M 组服药后CRP、IL-6、TNF-α 较Z 组更低，证明M 组清除炎性反应的能力更强。

3.4 利福布汀+莫西沙星对T 细胞亚群的影响

本研究显示，服药前两组的T 细胞亚群差异无统计学意义（P＞0.05），服药后M 组各指标优于Z 组（P＜0.05），提示M 组能够改善T 细胞亚群。有研究指出[7]，耐多药肺结核患者的细胞免疫改变与肺结核病情发展存在密切关系，进展期患者的细胞免疫指标明显减低，而外周血T 淋巴细胞亚群的改变主要体现于CD4+、CD4+/CD8+水平降低及CD8+水平升高。其中CD4+存在辅助调节的功效；CD8+可造成细胞能力紊乱；而CD4+/CD8+指标平衡才可保证机体免疫能力正常。本研究M 组服药后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平优于Z 组，进一步证实M组可改善机体免疫能力，主要是因为莫西沙星生物利用度较高，且渗透性较好，口服用药后可在肺组织中形成较高的浓度，进一步改善T 细胞亚群，快速稳定病情。

综上所述，利福布汀+莫西沙星治疗耐多药肺结核效果明显，可有效减轻炎性反应，加速病灶吸收，促进T 细胞亚群恢复，增加痰菌转阴率，防止不良反应产生。