基于ReHo的孤独症谱系障碍白质研究

张瑞 龙金金 黄小汇 陈恒

关键词：孤独症谱系障碍;脑白质;静息态功能磁共振影像;多体素模式分析;局部一致性

1概述

1.1孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一组起病于儿童早期并持续一生的异质性神经发育障碍，包括儿童孤独症（简称孤独症）、阿斯伯格综合征以及未分类的广泛性发育障碍，以儿童孤独症最为常见。其核心临床症状包括严重的社会交流障碍与刻板重复的行为兴趣。从最开始认为的罕见病，到美国疾病控制中心的数据显示美国其患病率已从2008年的11.3%，上升至2020年的1/54，即每54个儿童中就有1个孤独症患者呈现“高发状态”。在我国13亿人口中，至少有超过1000万的孤独症谱系障碍患者，其中0～14岁儿童患者达200万且以每年20万的速度增长，它已经成为带给社会和家庭严重负担的世界严重卫生问题。目前其诊断主要根据评估人员根据Lord等人提出的孤独症诊断观察量表（ADOS）以及孤独症访谈量表（ADI-R）对患者的行为进行评估，但存在诸多不足，不同的中心数据做出来差异较大，且无法在患者症状出现之前进行评估干预，易受评估人员主观因素影响等，因此寻找更精确诊断的客观生物标记物就显得尤为重要。

1.2 fMRI

fMRI即功能磁共振成像，一种目前最常用的间接检测脑功能的非介入手段。是在磁共振原理上通过测试被试执行一定的认知任务时脑区局部的血流信号的变化（血氧依赖水平，BOLD信号）来反映大脑活动情况。对比其他的脑功能定位系统，它具有较高空间及时间分辨率，无辐射损伤以及无创性，已被广泛应用于脑功能的研究。既往文献显示，当静息状态时大脑皮层之间存在有神经基础的一定活动模式。作为磁共振功能成像分支的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）则针对被试处于静息状态即无特定的外界刺激时，自发的神经元活动变化情况。相较于传统探究大脑神经功能发育的方法，rs-fMRI无须进行特定的任务设定且易于取得神经疾病患者的配合，对于孤独症谱系障碍的患者尤为适用。

1.3孤独症大脑白质异常

尽管以往的静息态功能磁共振研究都着重于ASD灰质的功能异常，然而以往大量结构成像研究发现ASD白质的微结构/发育异常，例如章丽丽等人研究显示左侧额叶白质损伤可能参与了孤独症谱系障碍的病例生理过程的变化。近年来针对ASD的白质纤维束研究显示，联系纤维的结构完整性受到广泛的损害等结构异常已被证明与ASD的核心症状有所关联。卢佳等人针对ASD男童的研究显示其大脑LPLI，LSCR白质微结构的改变与ASD症状有一定相关性。基于这些白质结构异常的发现，我们提出假设，即ASD白质在功能上也可能存在着一定的异常。

1.4基于ReHo的多体素模式分析

ReHo（reagional homogeneity）即“局部一致性”是Zang等人根据静息态脑功能磁共振信号的特点提出的计算方法，是一种可通过判断给定体素与相邻的若干体素在一定时间序列上的相似性来判断脑局部神经元活动是否一致，近年来ReHo被越来越多运用于脑功能的探究以及神经障碍疾病的研究。而多体素模式分析MVPA（multi-voxel pattern anal.ysis）是基于机器学习理论新兴的功能磁共振影像分析技术，近年来受到越来越多神经影像学研究者青睐.其核心是利用不同认知状态下由已知类别的多个体素信号形成的测试集空间模式训练分类器。相较于传统信噪比低、多重比较校正严格的单个体素的分析技术，MVPA更符合fMRI数据内在的多变量特性，大大提高了监测细微模式差异的敏感性。在这里，我们将用ASD基于白质的ReHo作为特征构建分类模型以区别孤独症谱系障碍和健康对照。

2材料和方法

2.1被试信息

本研究选取了来自孤独症脑影像公开数据交换库I（Au.tism Brain Imaging Data ExchangedatabaseABIDE，http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/abide_I.html）中来自美国纽约大学朗格尼医学中心收集的静息态功能磁共振图像和临床资料，主要根据《精神障碍临床诊断和统计手册，第四版，修订版》（DSM-IV-TR）、孤独症诊断观察量表（ADOS）、孤独症诊断访谈量表修订版（ADI-R）诊断入组。在184个人组被试中，有7个由于头动过大剔除（大于3mm或3 rotation）;对ASD组与正常对照组进行了年龄、性别、智商、平均头动匹配，有49名未纳入。最后，共采用了64例孤独症谱系障碍患者与64例正常对照的静息态fMRI数据。

2.2数据预处理

本研究采用Matlab R2017a上平台运行DPARSFA tool-box对数据库原始数据进行预处理，主要步骤如下：①去掉前10个时间点以获得稳定扫描;②时间矫正;③头动矫正;④将所有被试功能图像数据标准化到蒙特利尔神经科学研究所（MNI）空间并重采样图像至3mmx3mmx3mm像素大小;⑤去线性漂移;⑥去除协变量（包括脑脊液和24个头动参数）;⑦滤波（0.01.0.15Hz）。

2.3 ReHo计算

ReHo，其計算原理为处于特定状态的功能脑区的体素与周围体素存在一定的时间一致性，可用来评价BOLD信号在同一时间序列上神经元活动的一致性。在本文中，我们计算了白质的ReHo，选取某一体素与其周围27个邻居体素的Kendall和谐系数作为该体素的ReHo值.计算公式如下：

2.4多体素模式分析（MVPA）

MVPA采用Searchlight方法即探照灯法，其原理是以每一个白质体素作为中心坐标，将以该体素为中心的“探照灯”包含的全部体素的ReHo值作为分类器的输入特征训练模型，同时将该探照灯获得的准确率作为当前中心体素的分类精确度值。Searchlight方法的结果是获得一张完整的精确度图，图中每一个值都代表了该位置的体素区别ASD和健康对照的精确度。在本论文中采用留一交叉验证法：即每次选出一个被试样本作为测试集，其他被试样本作为训练集训练模型，以此重复128次，最后取每次测试集的分类正确率平均值作为最终的精确度。选择分类精确度大于60%的体素并对其进行二项检验，保留通过显著性水平（p<0.05）的体素作为最终结果。

3结果

对基于白质的ReHo图进行searchlight多体素模式分析，发现可以实现最高精确率为79.69%，发现了6个能实现显著区别ASD和HC的白质簇（阈值为65个体素），将这几个簇与JHU白质模板对应起来，主要位于白质中sagittal stra—rum cingeum，anterior coronal radiation，splenium of corpus cal-losum区域，其中能够实现最高分类精确度的体素位于sagittal stratum cingulumo

4讨论

本论文中利用多体素模式分析中的Searchlight方法对白质的局部一致性值ReHo进行分析，结果发现白质ReHo值可以实现最高的分类精确度为79.69%，表明了多体素模式分析方法可以更好地发现这些能有力区别ASD和健康对照的大脑区域，并很可能意味着孤独症谱系障碍这些脑区具有异常的活动模式。先前的研究中，姚滔涛等研究发现ASD患儿负责整合顶叶和颞叶的胼胝体压部存在两个半球问远距连接不足;针对小年龄段ASD患儿社会交流障碍相关的白质纤维束包含胼胝体压部的研究发现，其某些脑区存在过度髓鞘化现象。Proh的研究发现了有TSC和ASD的患儿两岁以前包含sagittal stratum在内的区域出现各向异性分数减少，跨多个白质纤维束连通性不足。与本研究中发现的孤独症谱系障碍白质局部一致性异常位置与这些研究的结果一致或接近，但我们利用静息态功能磁共振进一步证明了孤独症谱系障碍的大脑白质存在着异常的神经元活动模式，暗示了孤独症白质可能具有异常的神经机制。