新型人工骨修复材料在骨缺损修复中的临床研究*

卢思宇 徐永清* 李福兵 单长蒙 汤浩 冯凡哲

骨缺损常见于四肢高能量损伤、骨折合并感染、骨肿瘤切除等情况[1-2]，直接影响患者肢体功能恢复，甚至影响其生活及工作。因此，在治疗合并骨缺损的患者时，应最大程度地修复并重建骨缺损，促进患者功能恢复。但是，在骨缺损的植骨修复重建术后，患者通常面临着术后缺损难愈合、不愈合甚至再次骨折等问题。近些年来，除了自体骨、同种异体骨用于植骨外，还有很多合成移植物，如磷酸钙、陶瓷、硫酸钙和其他生物可降解聚合物等。

但每一种植入材料融合程度不完全相同，人体对植入物的免疫反应也存在差异。由于自体骨来源较为局限，而异体骨价格比较高，可能增加感染风险，难以满足临床治疗的需求，因此常采用替代性植骨材料，如羟基磷灰石等[3]。本文探讨新型人工骨修复材料和羟基磷灰石生物陶瓷在骨缺损修复中的实际应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①年龄18～70岁；②骨缺损长度≥3 cm无法自身愈合者[4]，需进行骨缺损修复或填充的四肢骨缺损的受试者；③无各类植骨禁忌证者；④首次接受植骨重建术；⑤受试者对本实验知情，并自愿签署知情同意书。排除标准：①使用化疗药物，接受放疗，系统性使用糖皮质激素、生长因子或长期使用镇静催眠药物（3个月以上）；②对本研究所用材料过敏者、妊娠期妇女；③1个月内参加过其他临床试验者；④缺损部位有恶性肿瘤者；⑤合并精神性疾病或认知功能障碍者；⑥全身或局部感染未得到控制者；⑦血糖未控制在正常范围内的糖尿病受试者；⑧开放性创伤患者。

本研究选取中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院2019年12月至2021年4月收治的50例四肢创伤性骨缺损患者。其中，男34例，女16例，年龄18～57岁，平均年龄（37.72±11.65）岁，所有患者均接受骨缺损重建修复术，随机单盲法分为新型人工骨修复材料组（实验组）、羟基磷灰石生物陶瓷组（对照组）。本研究经本院医学伦理委员会批准[伦审2019-100（械）-01]。

1.2 手术方法

所有入组患者均为自愿参加本研究，已充分了解研究内容并签署知情同意书。本研究采用随机单盲法，患者入院后植骨材料的选择由手术医生术前随机抽信封取并入组。所有手术操作均由经验丰富的骨科主治医生完成，操作过程严格遵循相应手术操作规范。

患者术前均采用X线或CT扫描明确受伤部位及骨缺损范围，根据病情确定手术方案。术中选择全麻或神经阻滞麻醉，逐层分离后暴露骨缺损部位，根据手术规范将术区处理完成后以灭菌生理盐水冲洗术区及植骨材料后，进行骨缺损植骨重建术。实验组采用人工骨修复材料（武汉亚洲生物材料有限公司，商用产品型号：ABM-KL5）：主要成分为羟基磷灰石，与正常骨无机成分非常接近、有优异的生物相容性、三维联通结构、具有一点力学支撑，孔径大小300～500 m适合血管再生与细胞生长，具有骨传导和骨诱导作用（文中均以新型人工骨修复材料代替）；对照组采用羟基磷灰石生物陶瓷（商用产品型号：HA/P 4060）。人工骨材料填充以填满骨缺损空腔为标准，适当加压夯实后，根据病情需要选择合适内固定或外固定方法。C臂透视见骨缺损空腔完全被人工骨材料填充，人工骨材料无松动或溢出。碘伏、灭菌生理盐水再次冲洗术区后，逐层缝合，根据具体情况留置橡皮引流片或橡胶引流管，根据切口渗出及引流情况，24 h或48 h拔出引流装置，术后常规护理及预防感染治疗，于术后1、6、12、24周随访复查。

1.3 观察指标

观察术后1、6、12、24周影像学随访结果，结合具体随访体征及表现评估两组植骨融合率。完全融合：植入人工骨材料原结构完全降解消失，与周围骨组织无间隙，可正常活动、无疼痛等不适；部分融合：植入人工骨材料原结构部分降解消失，原结构模糊（颗粒边缘和周围骨组织界限不清），颗粒周围边界或缺损间隙中出现骨痂填充，可负（持）重、疼痛基本消失；未融合：植入人工骨材料原结构明显（颗粒影清晰），骨缺损间隙明显，颗粒边缘与周围骨组织界限清晰，无法负（持）重或负（持）重时疼痛[5]。计算术后1、6、12、24周植骨融合发生率，植骨融合发生率=（完全融合+部分融合）/总例数×100%。

收集两组患者术前及术后1周的血常规、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白、血沉、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶结果进行对比。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采取单因素方差分析，两组间比较采用 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用2检验。<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术后50例患者生命体征均平稳、切口均I期愈合，无不良事件发生；术后6周对照组（羟基磷灰石生物陶瓷组）失随访1例，术后12周实验组（新型人工骨修复材料组）失随访1例，对照组失随访2例，整个过程中共脱落4例。

对照组共随访出组22例（其中桡骨骨折5例、跟骨骨折5例、肱骨骨折4例、胫骨骨折6例、股骨骨折1例、腓骨骨折1例）随访时间17～50周，平均25.47周；实验组共随访出组24例（其中桡骨骨折7例、跟骨骨折2例、肱骨骨折3例、胫骨骨折8例、股骨骨折2例、腓骨骨折1例、锁骨骨折1例）随访时间14～40周，平均26.71周。分别于术后1、6、12、24周随访发现，术后1周，两组均未出现融合；术后6周，对照组7例出现融合、实验组9例出现融合；术后12周，对照组20例出现融合、实验组23例融合；术后24周，两组未脱落病例均出现融合。

2.1 植骨融合结果分析

两组间在术后各时间点植骨融合例数及植骨融合发生率比较，差异均无统计学意义（>0.05），见图1。术后12周，对照组植骨材料部分融合发生率为90.91%，实验组植骨材料部分融合发生率为95.83%；术后24周，两组所有病例均出现植骨材料完全或部分融合，发生率100%。

图1 术后人工骨材料植骨融合例数

2.2 手术前后血常规指标分析

术前两组间白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEU）、血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP）比较，差异无统计学意义（>0.05）。术后1周上述指标均升高，除实验组NEU外，其余指标术前、术后1周比较差异均有统计学意义（<0.05）；WBC及NEU在术后1周对照组升高较实验组更为明显，组间比较差异有统计学意义（<0.05），其余指标组间比较差异均无统计学意义（>0.05）。具体结果见表1。

表1 两组患者手术前后血常规比较（±s）

表1 两组患者手术前后血常规比较（±s）

组别 WBC（×109/L）NEU（%）术后1周 术后1周对照组（n=22） 6.077±1.333 10.917±1.772 -16.138 0.000 63.086±9.370 79.212±7.270 -9.019 0.000实验组（n=24） 7.025±2.029 8.471±2.239 -2.988 0.007 67.317±8.740 71.388±8.808 -1.614 0.120术前 术前值images/BZ_36_483_2631_508_2656.png值images/BZ_36_483_2694_507_2719.png值3.432 0.071 16.670 0.000组别 CRP（mg/L）术前 术后1周 值对照组（n=22）实验组（n=24）images/BZ_36_1362_2452_1386_2477.png值值images/BZ_36_2157_2452_2181_2477.png值2.510 0.120 10.682 0.000images/BZ_36_1361_2828_1385_2853.png值ESR（mm/h）术前 术后1周 值images/BZ_36_2156_2828_2180_2853.png值10.986±6.391 25.011±13.624 -5.904 0.000 9.273±6.504 22.441±11.068 -5.758 0.000-3.326 0.003images/BZ_36_481_3008_506_3033.png值images/BZ_36_481_3071_505_3096.png值9.933±5.100 23.788±20.636 7.792±4.827 17.833±9.398 -5.446 0.000 0.385 0.055 0.778 2.329 0.538 0.815 0.383 0.134

2.3 手术前后生化指标分析

术前两组间谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（SCR）比较，差异均无统计学意义（>0.05）。术后1周ALT、AST指标较术前比较，差异无统计学意义（>0.05）；术后1周对照组SCR无明显改变（>0.05），实验组较术前明显降低（<0.05）。术前与术后1周两组间各指标比较，差异均无统计学意义（>0.05）。具体数据见表2。

表2 两组间手术前后生化指标比较（±s）

表2 两组间手术前后生化指标比较（±s）

组别 ALT（U/L）术前 术后1周 值images/BZ_37_983_734_1004_755.png值AST（U/L）术前 术后1周 值对照组（n=22）实验组（n=24）images/BZ_37_1613_734_1634_755.png值值images/BZ_37_2270_734_2292_755.png值17.773±6.256 21.182±14.332 -1.102 0.283 18.546±3.188 19.000±3.324 -0.629 0.536-1.365 0.186images/BZ_37_305_992_326_1014.png值images/BZ_37_305_1047_326_1069.png值SCR（mol/L）术前 术后1周69.864±15.477 65.000±19.518 1.355 0.190 22.125±13.633 25.458±19.671 20.167±3.667 21.167±6.545 -0.902 0.376 1.877 0.699 2.539 1.948 0.178 0.408 0.118 0.170 66.833±9.898 62.583±11.417 2.668 0.014 0.637 0.268 0.429 0.607

典型病例1：患者，男，54岁，外伤致右桡骨远端粉碎性骨折右骨质缺损，予以行“切开复位内外固定、羟基磷灰石生物陶瓷植入修复术”，见图2。

图2 对照组影像学变化：A.术前X线片；B.术后1周X线片，可见羟基磷灰石生物陶瓷植骨材料填充骨缺损处，颗粒影清晰、骨缺损间隙明显、颗粒边缘与周围骨组织界限清晰（红色箭头示）；C.术后6周X线片，未出现骨融合表现，黄色箭头所示骨折线清晰，未见明显骨痂，蓝色箭头所示可见植骨材料与周围界限清楚，仍可见颗粒影；D.术后12周X线片，黄色箭头可见明显骨痂，骨折线模糊；红色箭头处可见颗粒影模糊，植骨材料与周围界限不清，植骨材料部分融合；E.术后24周X线片，植骨材料颗粒影已非常模糊并与周围骨组织界限不清，骨缺损间隙消失，将近完全融合

典型病例2：患者，男，23岁，外伤致做股骨中段骨折并骨质缺损，予以行“切开复位髓内针内固定、骨缺损新型人工骨材料植入修复术”，见图3。

图3 实验组影像学变化：A.术前X线片；B.术后1周X线片，未见植骨材料融合；C.术后6周X线片，红色箭头所示，可见该患者植骨材料与周围界限不清，颗粒影稍模糊，局部骨痂形成；D.术后12周X线片，黄色箭头所示，可见骨缺损间隙模糊、植骨材料颗粒影模糊、与周围骨组织界限不清，较术前6周进一步融合；E.术后24周X线片，可见骨缺损间隙不可见、颗粒影消失模糊、植骨材料与周围骨组织完全融合（红色箭头示）

3 讨论

四肢骨缺损在骨缺损的修复重建骨中除了自体骨、异体骨移植外，还可以选择很多合成移植物，如磷酸钙、陶瓷、硫酸钙和其他生物可降解聚合物等；自体骨来源较为局限，且存在术后出血、疼痛以及取骨处切口感染等风险，异体骨虽不存在此缺陷，但多出现愈合速度较慢、增加骨折感染的风险[6]。当前临床多采用人工骨材料作为植骨材料，来源广泛且强度高，降低了术后骨折的风险[7]。本研究采用随机单盲法，对比分析了羟基磷灰石生物陶瓷及新型人工骨修复材料在四肢骨缺损中的应用效果。结果显示，两种材料在术后12周均有较为理想的成骨效果，术后24周所有病例均出现了骨融合，表明新型人工骨修复材料与羟基磷灰石生物陶瓷在增加成骨、促进骨修复等方面均具有满意效果。两组病例在术后均未发生感染，为I期愈合，术后1周均出现WBC、ESR、CRP的升高，考虑为手术创伤和炎性反应所致，ESR和CRP组间升高差异无统计学意义（>0.05），但对照组（羟基磷灰石生物陶瓷）WBC、NEU与实验组（人工骨修复材料）相比升高明显，差异具有统计学意义（<0.05），但影响全身炎性指标变化的因素诸多，如年龄、性别、损伤程度、手术创伤、基础疾病等都存在影响；对照组WBC合NEU升高明显是否是因为植骨材料导致还是手术损伤程度导致，还需要进一步完善相关研究。炎症反应早期炎性细胞的募集多为中性粒细胞[8]，中性粒细胞的增多较高，可间接反映炎症反应程度较重，积极的炎症反应会促进破骨细胞活化，导致骨质溶解[9-10]；若往后的研究中发现两种材料对受体局部或全身炎性反应的影响有直接关系，则可以说明新型人工骨修复材料组术后炎性反应较轻，会减少对骨的力学性能损伤。本研究中，检测患者术前及术后1周ALT、AST、SCR指标，发现两组ALT、AST在组间及组内差异均无统计学意义，反映了两种植骨材料对肝功能未见明显影响；实验组血肌酐在术后1周降低，组内比较差异具有统计学意义（<0.05），组间比较差异无统计学意义（>0.05），表明新型人工骨修复材料和羟基磷灰石生物陶瓷均术后1周时均未表现出肾脏毒性作用。血液实验室结果表明两种骨修复材料均具有良好的生物相容性。

综上，以新型人工骨修复材料与羟基磷灰石生物陶瓷作为植骨材料治疗四肢骨缺损均表现出较好的临床效果。此外，新型人工骨修复材料不仅与正常骨无机成分非常接近，有优异的生物相容性、三维联通结构、具有一点力学支撑，孔径大小300～500 m适合血管再生与细胞生长，具有骨传导和骨诱导作用，而且可安全应用于人体骨缺损修复中。因此，人工骨修复材料可作为治疗四肢骨缺损中羟基磷灰石生物陶瓷的良好替代物。本研究随访时间较短，两种植骨材料对患者术后血生化、患肢功能的影响仍需进一步研究。