基于子宫全切术的宫颈癌竞争风险预后模型的构建及评价

谢桂兰，杨力仁，杨文方，徐梦梦，孙兰迪,3，漆翠芳，尚 丽，辛 娟，王珊珊，张博星

(1.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学部公共卫生学院，陕西 西安 710061；3.北京大学医学部，北京 100191；4.空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710032)

宫颈癌是常见的女性生殖系统肿瘤之一，严重危害女性健康，我国宫颈癌的发病率和死亡率逐年攀升[1]。子宫全切术是宫颈癌治疗的标准术式，随着我国女性“两癌”筛查的普及，大多数宫颈癌患者在早期就已接受治疗，生存时间显著延长，部分患者可能死于其他原因。宫颈癌患者的预后与多种因素有关[2]，但是临床上较少采用模型合并多种因素的效应来进行基于子宫全切术的宫颈癌患者预后的评估。此外，传统生存分析方法由于忽视了竞争风险，可能会错估兴趣事件的发生风险[3]。因此，本研究基于监测、流行病学和最终结果(surveillance，epidemiology and end results，SEER)数据库[4]，构建及评价基于子宫全切术的宫颈癌竞争风险预后模型，以期为宫颈癌患者治疗方案的选择和预后的判断提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象

通过SEER*Stat 8.3.6从SEER数据库中提取于2010年至2013年诊断为宫颈癌并行基于子宫全切术治疗的患者的相关信息。纳入标准：①经病理学明确诊断的宫颈癌患者；②进行了基于子宫全切术的治疗方案；③诊断年龄≥18岁。排除标准：①多发肿瘤或转移性宫颈癌；②从尸检或死亡证明中收集信息者；③随访信息不完整者；④生存时间小于1个月者。

1.2资料收集

本研究收集并分析的变量主要包括诊断年龄(<45、45～59、>59岁)，人种(白人、黑人、其他)，诊断时婚姻状态(单身、已婚、其他)，肿瘤分化程度(高度分化、中度分化、低度分化、未分化)，组织学类型(鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、其他)，肿瘤大小(<4、≥4cm)，区域淋巴结受累(是、否)，远处转移(是、否)，国际妇产科联盟(international federation of gynecologists and obstetricians，FIGO)分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)，放疗(是、否/未知)和化疗(是、否/未知)。

1.3结局事件的定义

由宫颈癌自身所致的死亡(宫颈癌特异性死亡)为兴趣事件，由其他原因所致的死亡(非特异性死亡)为竞争事件，失访和截止随访结束仍存活为删失事件。

1.4统计学方法

采用R软件3.6.1进行统计分析。所有资料用例数及构成比[n(%)]表示。采用累积发生率函数计算宫颈癌特异性死亡和非特异性死亡的累积发生率。运用竞争风险模型进行单因素和多因素分析，计算在存在竞争风险时宫颈癌特异性死亡的风险比(hazard ratio，HR)。对单因素分析中有意义的变量进一步行多因素分析，在多因素分析中有意义的变量作为独立的预测因素，用来构建列线图。采用Bootstrap重抽样1 000次和10倍交叉验证来进行预测模型的内部验证。C指数、校准度图和决策曲线分别用来评价预测模型的区分度、校准度和临床收益。P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1 宫颈癌患者的一般情况

研究共纳入3 246例宫颈癌患者，416(12.82%)人死于宫颈癌，79(2.43%)人死于其他原因，2 751(84.75%)人删失；平均随访时间为73.08(95%CI：72.28～73.88)个月；宫颈癌特异性死亡的3年和5年累积发生率分别为10.03%和14.38%；非特异性死亡的3年和5年累积发生率分别为1.50%和2.65%，见表1。

表1 宫颈癌患者的基本资料[n(%)]

2.2 影响宫颈癌特异性死亡风险的独立预测因素

当存在竞争风险时，在单因素分析中，宫颈癌患者不同的诊断年龄、人种、诊断时婚姻状态及肿瘤不同的分化程度、组织学类型、肿瘤大小、区域淋巴结受累、远处转移、FIGO分期、是否放疗的宫颈癌特异性死亡风险的差异均具有统计学意义(P<0.05)。在多因素分析中，仅人种(黑人：HR=1.50，95%CI：1.11～2.04)、分化程度(中度分化：HR=1.95，95%CI：1.20～3.16；低度分化：HR=3.67，95%CI：2.24～5.99；未分化：HR=4.65，95%CI：2.39～9.05)、肿瘤大小(HR=2.61，95%CI：2.08～3.27)、区域淋巴结受累(HR=1.69，95%CI：1.12～2.53)和FIGO分期(Ⅱ期：HR=1.95，95%CI：1.38～2.76；Ⅲ期：HR=4.94，95%CI：3.18～7.67；Ⅳ期：HR=10.19，95%CI：3.68～28.21)的宫颈癌特异性死亡风险的差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 影响宫颈癌特异性死亡风险的单因素和多因素分析结果

2.3 列线图的建立与评价

把多因素分析结果中与宫颈癌特异性死亡密切相关的因素作为预测因素构建列线图，见图1。其中，FIGO分期是对宫颈癌特异性死亡影响最大的预测因素，其次为肿瘤分化程度、肿瘤大小、区域淋巴结受累和人种。列线图的C指数为0.83(95%CI：0.82～0.84)。宫颈癌患者3年和5年特异性死亡的预测发生率与实际发生率具有较为良好的一致性，表明校准度良好，见图2。当宫颈癌患者3年和5年特异性死亡的阈概率分别在2%～77%和3%～67%的范围时，预测模型对应的曲线在两条极端曲线上方，即预测模型具有良好的净收益，见图3。

图1 宫颈癌特异性死亡的列线图

注：A为3年校准度图；B为5年校准度图。

注：A为3年决策曲线；B为5年决策曲线。黑色虚线表示列线图的净收益；灰色实线表示假设没有患者死于宫颈癌时的净收益；黑色实线表示假设所有患者死于宫颈癌时的净收益。

3讨论

3.1人口学特征对宫颈癌预后的影响

本研究显示年龄对宫颈癌预后的影响差异不具有统计学意义，与Zhang等[5]的研究结果一致。然而，年龄对于宫颈癌预后的影响仍存在争议，这可能是因为各研究纳入的患者数量、治疗方案不同。本研究以子宫全切术为基础进行分析，减小了由于治疗方案的不同所导致的年龄对宫颈癌预后影响的差异。婚姻状态也与宫颈癌预后无关，可能是已婚的性生活经历这一危险因素与其所获得的家庭支持这一保护因素的作用相互抵消。白人患宫颈癌的预后好于黑人与其他人种，可能是基因的异质性、生活方式的差异等所致。

3.2肿瘤病理特征和治疗对宫颈癌预后的影响

本研究发现FIGO分期是对宫颈癌患者的预后影响最大的因素。FIGO分期越高表明宫颈癌的整体情况越差，术后复发和转移的风险更大。肿瘤分化程度越低，其恶性度和侵袭性越高，进展越快。一般情况下，肿瘤的大小与肿瘤的增殖呈正相关，肿瘤越大，侵犯周围血管和淋巴结的可能性则越大，这与肿瘤的扩散与转移相关，导致肿瘤预后不佳。本研究中区域淋巴结受累可能与FIGO分期存在相关性。尽管Teke等[6]研究也显示宫颈癌中鳞状细胞癌和腺癌的预后无差异，但是多数研究表明鳞状细胞癌的预后优于其他组织学类型[7]。既往研究多表明发生远处转移的患者预后较差，进行放疗、化疗的患者的生存时间较长。因此本研究中组织学类型、远处转移、放疗和化疗对宫颈癌患者预后的影响还需谨慎对待。

3.3宫颈癌竞争风险预后模型的应用价值

既往研究大多采用传统生存分析方法，忽略了竞争事件的存在，因此可能会高估因癌症死亡的风险[3]。本研究基于SEER数据库进行多中心、大样本的研究，使得研究结果更为稳健。此预测模型具有较好的区分度，其C指数高于其他研究[8]。此外，本研究使用竞争风险模型纳入多种因素构建列线图，可以更为全面且准确地预测宫颈癌患者的预后，这为预测模型研究引入了新的思路和方法，也有助于为宫颈癌患者提供个性化的治疗方案和预后判断，具有重要的学术意义和临床现实意义。然而，本研究仅对预后模型进行了内部验证，我们期望进一步开展外部验证，以更为全面地评估预测模型在人群中的适用性。

综上所述，本研究构建的基于子宫全切术的宫颈癌竞争风险预后模型，具有良好的预测能力和临床收益，可用于宫颈癌的临床决策和预后判断，值得在临床推广应用。