儿童手足口病临床诊断评分系统的建立及评价

黄 辉，邓 莉，贾立平，朱汝南

(首都儿科研究所附属儿童医院1.感染科，2.病毒研究室，北京 100021)

皮疹是儿科最常见的症状之一，感染性皮疹常见的相关病原体包括肠道病毒(enterovirus，EV)、麻疹病毒、水痘带状疱疹病毒、风疹病毒和A组溶血性链球菌。手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是肠病毒感染引起的儿科最常见的急性出疹性疾病之一[1]，可能引起手足口病的病原体包括肠道病毒71型(enterovirus 71，EVA-71)[2]、柯萨奇病毒A组16型(coxsackievirus A16，CV-A16)、柯萨奇病毒A组4型(coxsackievirus A4，CV-A4)[3]、A组6型(coxsackievirus A6，CV-A6)[4]、A组10型(coxsackievirus A10，CV-A10)[5]等等。典型手足口病表现为手、足及臀部的斑丘疹和/或水疱，并伴有口腔疱疹[6]，而不典型手足口病皮疹形态及部位较为多样化，在临床上难与其他病毒性皮疹相鉴别[7-8]，提高非典型手足口病临床诊断的准确性有助于患儿的早诊断、早隔离、早治疗，从而达到防控手足口病暴发的目的。本研究回顾性分析了2012年1月至2017年12月在首都儿科研究所附属儿童医院感染科就诊的1 435例3岁以下急性出疹性疾病患儿的临床资料，分析临床特征与诊断的关系，建立3岁以下儿童手足口病临床诊断评分系统并进行评价，提高临床诊断效率。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2013年1月至2017年12月在首都儿科研究所附属儿童医院感染科就诊的1 435例急性出疹性疾病患儿的临床资料。纳入标准：①急性出疹表现；②病程≤3天；③年龄≤3岁；④完成呼吸道标本肠道病毒核酸检测。排除标准为明确诊断为麻疹、风疹或水痘患者。该研究方案通过了首都儿科研究所伦理委员会的审查和批准(SHERLL2019012)。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。根据肠道病毒核酸检测结果，HFMD组1 094例(其中EVA-71阳性215例，CV-A16阳性283例，非EVA-71非CV-A16阳性596例)，非HFMD组341例。

1.2研究方法

1.2.1采集临床资料

全部患儿临床资料均由接受过规范化培训的临床医生填写完成，采用统一设计的急性出疹性疾病观察表，完整记录患者年龄、性别、发病日期、接触史、发热持续时间、皮疹分布和密度等信息。其中皮疹分布情况按解剖结构将口腔分为硬腭、软腭、舌、颊粘膜、唇粘膜及牙龈，将躯体分为面部、前胸、后背、臀部、上肢、下肢、手掌、手背、手指、足背、足底及足趾，计算各部位皮疹/疱疹/溃疡的数量。皮疹数量标准划分：口腔疱疹/溃疡数量在1～3个判定为“少”，4个及以上判定为“多”，躯体部位皮疹数量在1～5个判定为“少”，5个及以上判定为“多”。流行病学暴露史判定标准为发病前10天内与确诊手足口病或疱疹性咽峡炎患者密切接触[9]。

1.2.2肠道病毒核酸检测方法

采集呼吸道咽拭子标本进行肠道病毒核酸检测，标本经常规处理，提取RNA，采用实时荧光定量聚合酶链(real-time PCR)检测肠道病毒通用引物核酸[10](仪器：ABI7500实时荧光定量聚合酶链反应扩增仪)。

1.3统计学方法

2结果

2.1一般资料及流行病学特征

1 435例患儿中男性823例(57.4%)，女性612例(42.6%)，两组性别构成比差异无统计学意义(P>0.05)；HFMD组病程、年龄、暴露史阳性占比均大于非HFMD组，差异均有统计学意义(χ2/t值分别为3.36、4.44、97.88，P<0.01)，见表1。

表1 两组一般资料及流行病学暴露史情况比较

2.2临床特征

HFMD组在硬腭、软腭、舌、颊粘膜、牙龈、前胸、后背、臀部和足趾的皮疹分布数量较非HFMD组更多，差异均有统计学意义(χ2值分别为61.77、48.25、20.79、41.32、7.73、27.53、30.34、44.23、29.27，P<0.05)，见表2；另外，HFMD组发热的比例以及白细胞计数和中性粒细胞占比均高于非HFMD组，差异均有统计学意义(χ2/t值分别为13.49、5.21、10.17，P<0.05)，见表3。

表2 两组皮疹各区域量化程度比较[n(%)]

表3 两组其他临床特征比较

2.3评分系统的建立

随机选择70%的研究对象作为训练集共1 004例，其中HFMD组764例，非HFMD组240例。运用多元Logistic回归建立预测模型，将两组存在统计学差异的15项临床特征作为变量逐一测试，共筛选出7项纳入评分预测模型，包括年龄，流行病学暴露史，硬腭、软腭、颊粘膜、背部及臀部的皮疹/疱疹/溃疡，见表4。

表4 预测模型及其评分系统的多因素Logistic回归分析结果

训练集研究对象得分范围在-5到24分之间，对应的预测概率为0.12～0.99，其中HFMD组得分中位数为10(7～15)，非HFMD组得分中位数为4(2～8)，HFMD组显著高于非HFMD组(Z=14.24，P<0.01)。该评分模型ROC曲线分析结果如图1所示，AUC为0.80，95%CI为0.77～0.84(P<0.01)，敏感度为0.76，特异度为0.68，阳性预测值为0.88，阴性预测值为0.47。

图1 评分系统在训练集的ROC曲线

2.4评分系统的验证及评价

30%的研究对象作为测试集共431例，其中HFND组330例，非HFMD组101例，训练集和测试集的临床多变量数据比较见表5。使用评分系统对测试集研究对象逐一评分，HFMD组得分中位数为10(7～14)，非HFMD组得分中位数为5(2～8)，HFMD组显著高于非HFMD组(Z=7.93，P<0.01)。测试集评分系统的ROC曲线分析见图2，AUC为0.76，95%CI为0.71～0.81(P<0.01)，敏感度为0.76，特异度为0.62，阳性预测值为0.87，阴性预测值为0.44。以7分作为最佳截断点，即≥7分可临床诊断为HFMD，<7分为非HFMD诊断。根据预测概率的三分位数将测试集对象分为三组，各组的实际患病率与预测的患病率相对一致，见表6。

表5 训练集与测试集中两组一般情况比较

表6 比较测试集实际患病率与预测患病率

图2 评分系统在测试集的ROC曲线

3讨论

3.1 HFMD发病现状及临床诊断难点

已有研究显示肠道病毒是3岁以下儿童急性出疹性疾病的常见病原体[11]，感染后典型临床表现为HFMD，皮疹主要累及口腔、手、足和臀部，属于丙类传染病，发病数位居儿童传染病报告首位[12]。HFMD实验室确诊方法主要有病毒分离、血清学诊断和核酸PCR检测，其中肠道病毒核酸PCR检测是目前临床实验室的主要检测方法[9]。然而，大多数社区及基层医疗机构缺乏这种实验室诊断能力，而仅依赖临床表现作出临床诊断。近年发现非典型病例皮疹形态及分布与经典病例有显著差异[7]，这导致临床诊断的难度增加，而早期诊断后及时采用隔离干预措施对HFMD的防控十分重要。

3.2各临床变量对本评分诊断系统的影响

本研究选择病程≤3天的患者，使得临床特征的观察更为一致，增加评分系统的可靠性，通过比较病史、查体及常规实验室检查，确定各个临床变量对最终诊断评分系统准确性的影响程度。本评分系统显示年龄为正性变量，在≤3岁的儿童中，年龄越大诊断手足口病的可能性越大，与HFMD高发年龄分布特点相一致[13]，流行病学暴露史为分值最高变量，对诊断准确性影响较大，支持现有的HFMD流行病学研究结果[14]。本评分系统筛选硬腭、软腭与颊粘膜三个部位作为临床变量，提示相较于其他急性出疹性疾病，HFMD分布在口腔的疱疹/溃疡具有一定的特征性。

典型HFMD皮疹(EVA-71和CVA-16感染相关)通常出现在手足部位，一般无需使用诊断评分系统即可做出临床诊断，而CVA-6等其他肠道病毒型别感染可表现为非典型分布皮疹，且EVA-71和CVA-16也可能导致婴幼儿出现非典型皮疹分布[15-16]。本研究中HFMD组肠道病毒主要型别是非EVA-71非CVA-16，因此，该诊断评分系统适用于非典型HFMD患儿。对于皮疹分布不典型的患儿，臀部皮疹增加了诊断HFMD的可能性，而背部皮疹则降低了诊断HFMD的可能性，在临床中运用本诊断评分系统时，医生应仔细彻底患儿全身皮肤，使本评分系统达到最佳诊断效果。

3.3本评分诊断系统在实际工作中应用的优势与局限性

临床评分诊断系统是临床医生用于快速准确诊断的临床工具之一，本评分系统共纳入7项临床变量，≥7分则提示HFMD临床诊断，诊断准确率为80%，敏感性为0.76，特异性为0.68，具有中等诊断效能。更重要的是，本评分系统的所有临床变量可以从病史和体检中获得，而不需要专门的设备或检查，可用于各种临床环境，具有较好的成本效益，尤其适用于缺少实验室确诊能力的社区基层医院开展使用。

本研究也存在一定的局限性，皮疹分布部位及定量的评价尚无更客观标准，本评分系统尚未在单独的队列或其他医疗机构中得到验证，开展多中心前瞻性研究可进一步验证本评分系统的准确性。

总之，本研究建立了一个较为客观的、可获得的、灵敏的HFMD临床诊断评分系统，有助于提高临床诊断HFMD准确性，以达到早期识别、隔离和治疗HFMD患者，降低发病率的目的。