依那普利联合缬沙坦治疗糖尿病肾病伴高血压对血压及血清炎症因子的影响*

王娅敏 刘智美 苟玉竹 薛莲

(四川大学华西医院肾内科·四川大学华西护理学院，四川 成都 610041)

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是由糖尿病引起的肾脏疾病，表现为高血糖、蛋白尿及血尿等症状[1]，可导致蛋白尿、水肿及高血压等，从而加重对肾脏的损害，严重者可引起肾衰竭，危及患者生命安全，因此及时有效的治疗至关重要[2]。临床常采用依那普利治疗，可抑制血管紧张素Ⅱ合成，改善过滤膜电荷分布，减少尿蛋白排泄和等离子体高分子浸出，以减少肾小球间质损伤，但单药疗效不佳，不能同时作用于多种因素，需与其他药物联合使用[3]。缬沙坦是通过影响血管收缩和醛固酮释放达到降压目的，且可以保护肾功能和改善糖代谢[4]。同时相关报道显示，依那普利联合缬沙坦治疗可提高DN伴高血压患者疗效，降低血压[5]。为一步探讨依那普利联合缬沙坦对DN伴高血压的治疗作用和可能机制，本研究分析依那普利联合缬沙坦治疗DN伴高血压的疗效及对血糖、血压、肾功能及细胞因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月～2020年7月我院收治的123例DN伴高血压患者为研究对象。纳入标准：①DN符合《中国2型糖尿病防治指南》中诊断[6]，高血压符合《中国高血压防治指南》中诊断[7]。②患者知情同意。排除标准：①器质性疾病。②高钾血症、肾动脉狭窄、肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭(CKD4期)以后、酮症酸中毒及尿路梗阻者。③认知障碍者。④对所研究药物过敏者。本研究获得患者知情同意并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 比较两组血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、24 h血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)]。两组均使用胰岛素和/或口服降糖药，严格控制血压和血糖，具体靶目标值：血糖：FPG<7 mmol/L，P2hBG<10 mmol/L，HbA1c<7%；血压:SBP/DBP<130/80 mmHg。对照组给予口服依那普利(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字H32026567)20 mg，1次/d；观察组给予口服依那普利10 mg，1次/d，并口服联合缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)80mg，1次/d，均持续治疗3个月。

1.3 观察指标 ①治疗前和治疗后3个月采用雅培越捷型血糖仪测FPG、P2hBG；采用乳胶免疫凝集法(Bayer公司DCA2000)测定HbA1c。②血压：于治疗前和治疗结束当天进行SBP、DBP、MAP监测。③肾功能及细胞炎症因子水平:治疗前和治疗后3个月取外周静脉血4 mL，在3000 r/min下离心10 min，采用全自动生化仪(山东博科生物产业有限公司)检测24 h UPr、Scr、BUN、血钾水平；采用酶联免疫吸附试验(美国贝克曼公司)检测清TNF-α、IL-6、CRP水平。④观察并记录两组不良反应发生率。

1.4 统计学分析 数据采用统计学软件SPSS 20.0进行统计学分析，不良反应采用率(%)表示，行2检验，血糖、血压、肾功能及细胞因子水平采用表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 所有患者按照随机数字法分为对照组(n=61)和观察组(n=62)，其中对照组男性34例，女性27例；年龄45～73岁，平均(56.04±7.11)岁；病程3～7年，平均(5.12±0.34)年。观察组男性36例，女性26例；年龄45～75岁，平均(55.87±7.06)岁；病程3～8年，平均(5.20±0.36)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组血糖水平比较 治疗前后，两组FPG、P2hBG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血糖水平比较

2.3 两组血压水平比较 治疗前，两组24 h SBP、24 h DBP、24 h MAP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组24 h SBP、24 h DBP、24 h MAP水平低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血压水平比较

2.4 两组肾功能指标比较 治疗前，两组24 h UPr、Scr、BUN、血钾水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组24 h UPr、Scr、BUN水平低于对照组(P<0.05)，两组血钾水平无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组肾功能指标比较

2.5 两组血清炎症因子指标比较 治疗前，两组血清TNF-α、IL-6、CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 血清炎症因子指标比较

2.6 两组不良反应发生率比较 观察组2例头晕，1例心悸，2例上腹不适，不良反应发生率为8.06%；对照组1例出现恶心，1例头晕，1例上腹不适，不良反应发生率为7.92%；两组比较，差异无统计学意义(2=0.540，P>0.05)。

3 讨论

根据世界卫生组织的统计，DN患者的高血压发病率为25%～45%，是非DN患者的两倍[8]。当糖尿病伴有高血压时，高血压和糖尿病同时作用可引起血流动力学异常，从而加速DN的发生、发展，导致心血管疾病，并损害肾功能，严重者导致尿毒症和死亡，因此采取积极有效的治疗尤为重要[9]。

2017年美国心脏病学会 AHA 指南明确说明：同时使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)有潜在危害，因此应避免ACEI联用ARB[10]。而中国高血压防治指南 2018 年修订版指示：若血压控制不佳必要时可使用ACEI、ARB联合方案治疗，但对于高钾血症等风险较高患者使用时需注意[11]。而本研究认为，ACER和ARB都是通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统起作用，两者的不良作用不能够相互抵消，也不利于起到协同的作用，反而容易引起副作用的叠加，包括低血压的发生、血管神经性水肿等，因此常规患者不主张进行联用，但对于特殊患者，如肾病综合征、慢性肾病、顽固性高血压的患者，可考虑联用，而进一步的降血压，鉴于临床对相关报道较少，因此本研究将ACER和ARB联合应用[12-13]。依那普利是转换酶抑制剂，属于ACEI，是治疗DN的首选药物，通过抑制血管紧张素II，降低肾小球内压力和血浆大分子滤过，改善其透性和膜电荷分布，减少尿蛋白对肾小球的损害。并通过扩张肾小球小动脉降低肾小球内压并改善血流动力学[14-15]。而缬沙坦是受体拮抗剂，属于ARB，通过使血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)封锁，并刺激未封闭AT2受体从而达到降压目的，并可降低大分子滤过率保护肾功能。两者结合可完全阻断血管紧张素系统，阻止肾小球基底膜中负电物质的损失，提高屏障功能[16]。本研究结果显示，治疗后两组FPG、P2hBG、HbA1c水平比较无显著差异，提示单用依那普利和依那普利联合缬沙坦均可稳定血糖水平，且本研究进一步比较对血压的影响，结果显示，治疗后观察组24h SBP、24h DBP、24h MAP水平低于对照组，与Zhang等[17]报道一致，说明依那普利联合缬沙坦可对血压改善较为明显，进一步分析其可能机制为：两者联合通过Nng Ⅱ合成和受体阻断肾素和血管紧张素系统达到降压目的。同时相关报道显示，依那普利联合缬沙坦可改善DN伴高血压患者肾功能[18]。而本研究也证实了这一观点，结果显示，治疗后观察组24 h UPr、Scr、BUN水平低于对照组；与其报道不同的是本研究进一步分析其可能机制为：依那普利联合缬沙坦通过降低血管紧张激素对血压和肾小球血液动力学的影响，并通过脉降低肾小球囊压力提高肾小管重吸收功能，减少尿蛋白及肾间质纤维化，进而保护肾功能[19]。

研究证实，DN伴高血压发病与炎症相关[20]。而血清TNF-α、IL-6、CRP水平为临床常见炎性因子，其中TNF-α可损伤肾系膜细胞，释放氧自由基破坏基底膜，加速DN发展；IL-6可破坏肾小球基底膜，促进蛋白尿形成，导致脂质代谢紊乱；CRP在体内与炎症成正比，在评估与代谢综合征相关的炎症反应中发挥重要作用[21-23]。而本研究发现，治疗后观察组血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于对照组，提示那普利联合缬沙坦可缓解炎症状态，降低血清炎性因子水平，分析其原因可能与降低血压和改善肾功能有关，且两组不良反应发生率比较无显著差异，提示两种药物安全性均高，可促进患者预后。

4 结论

依那普利和缬沙坦分别为转换酶抑制剂和受体拮抗剂，依那普利联合缬沙坦较单纯依那普利治疗DN伴高血压患者疗效更佳，可改善血糖、血压及肾功能，降低血清炎性因子，且安全性较高。但本研究纳入例数较少，且未进行长期随访，后续将扩大样本量并进行长期随访，观察远期疗效，以期为临床治疗提供充足论证。