一种健脾消食复方中药制剂的研制

陶 刚，涂宏建，贾福怀，晏永球，于善凯，李 杰

(宁波御坊堂生物科技有限公司，浙江 宁波 315012)

脾与胃是人体重要脏器[1]，一脏一腑，互为表里，为气血生化之源、后天之本。人依靠脾胃完成水谷的消化吸收及输送，维持生命。脾主运化水谷与水湿，主统血，胃主受纳腐熟。积食厌食为常见慢性障碍性疾病，可引起体质量减轻、营养不良、恶心呕吐、腹胀泄泻、缺血贫血，进而影响生长发育、身心健康[2-3]。传统中医药理论认为积食厌食主病位在脾胃，由脾胃虚弱导致脏器运行不畅、功能失调，宜采用补益脾胃之法。

健脾消食片为参考中医药经典古方，经配方优化工艺升级而成的复方中药制剂，具有健脾益气、消食化滞[4]的功效，用于治疗脾胃虚弱、厌食气虚、消化不良等症。该方由焦三仙、淮山药、茯苓、鸡内金、薏苡仁、砂仁、陈皮、桔梗等10味药材经典复配。

本研究基于传统中医药制剂经验，采用新时代制剂工艺创新成果，结合复方中药特殊性质，拟定工艺为鸡内金、茯苓粉成细粉，薏苡仁、砂仁、陈皮蒸馏成挥发油，药渣与其他5味中药混合水提，浓缩喷雾与药物细粉制粒，喷挥发油，总混后压片，通过实验优化该中药制剂加工工艺。

1 材料与方法

1.1 材料与设备

材料：焦山楂、焦麦芽、焦神曲、淮山药、茯苓、鸡内金、薏苡仁、砂仁、陈皮、桔梗均购自安徽佰顺堂中药饮片有限公司；聚酰胺粉；芦丁对照品(购自中国食品药品检定研究院)；乙醇；甲醇；苯(以上试剂均为分析纯)。设备：数显恒温水浴锅；鼓风干燥箱；紫外可见光分光光度计；超声波清洗器；低速离心机；喷雾干燥机；粉碎机。

1.2 测定方法

理化、重金属、农残：GB 5009(《食品安全国家标准5009系列标准》GB 5009.4-2016、GB 5009.11-2014、GB 5009.12-2017、GB 5009.17-2014、GB/T 5009.19-2008)；粗多糖：硫酸-苯酚法[5]；微生物指标：GB 4789(《食品安全国家标准食品微生物学检验》GB 4789.2-2016、GB 4789.3-2016、GB 4789.4-2016、GB 4789.10-2016、GB4789.15-2016)；总黄酮：《保健食品理化及卫生指标检验与评价技术指导原则(2020年版)》[6]。

1.3 工艺流程

中药(含蒸馏药渣)→切片→一煎→过滤→二煎→过滤→合并滤液→离心→浓缩

喷雾干燥→混合→制软材制粒→烘干→整粒→总混→压片→灌装封口

↑ ↑

中药细粉←粉碎←鸡内金+茯苓 挥发油←蒸馏←粗粉←薏苡仁+砂仁+陈皮

1.4 工艺要点

1.4.1 粉碎 鸡内金、茯苓以1∶3比例混合粉碎成细粉，过100目。

1.4.2 水蒸气蒸馏 将薏苡仁、砂仁、陈皮以1.5∶1∶2.5比例混匀，粗粉后加10倍水浸泡1.5 h，蒸馏5 h，收集挥发油及药渣。

1.4.3 提取 淮山药、桔梗、焦山楂、焦麦芽、焦神曲按1.5∶1∶6∶3∶5比例称量并切片，与同配方量薏苡仁、砂仁、陈皮提挥发油后药渣混均后加药重10倍水，提取2次，1.5 h/次，滤过。

1.4.4 离心浓缩 合并滤液，离心处理，减压浓缩至相对密度1.05～1.08(60 ℃)。

1.4.5 喷雾干燥 稀浸膏喷成干粉，进风温度165～175 ℃，出风温度80～90 ℃，上料速度300 mL/h。

1.4.6 混合制粒烘干 提取物添加配方量中药细粉混匀，加10%的95%酒精，搅拌3 min，14目制粒，55 ℃ 3 h烘干。

1.4.7 整粒总混压片 干颗粒14目整粒，均匀喷洒配方比例挥发油，添加适量硬脂酸镁总混5 min，硬度100～150 N，装量1 g/片。

1.4.8 灌装 数粒灌装轧盖封口。

2 方法与结果

2.1 挥发油提取工艺

为确定该中药制剂中挥发油制备工艺，以加水量、浸泡时间、提取时间为考察指标。单因素比较，以挥发油提取率作参考指标，优选薏苡仁、砂仁、陈皮的挥发油提取工艺。挥发油提取率(%)=挥发油体积(mL)×100%/含油药材质量(g)。

2.1.1 加水量考察 按配方比例称4份薏苡仁、砂仁、陈皮，每份80 g混匀粗粉，置2 L圆底烧瓶中，分别加入药材量8、10、12、14倍水，浸泡1 h蒸馏5 h，收集挥发油并计算提取率，结果见表1。

表1 加水量对挥发油提取率影响

由数据可知，加水量10倍时挥发油提取率为1.82%，为14倍水时提取率的98.65%，基本提取完全，考虑节约能耗将加水量定为10倍。

2.1.2 浸泡时间考察 按照配方比例称取5份薏苡仁、砂仁、陈皮，每份80 g，混匀并粗粉，置于2 L圆底烧瓶中，加药材量10倍水，分别浸泡0、0.5、1.0、1.5、2 h，按上述方法水蒸气蒸馏5 h，收集挥发油并计算提取率，结果见表2。

表2 浸泡时间对挥发油提取率影响

由表2数据可知，当浸泡时间为1.5 h时，提取率高达1.9%，挥发油提取量最高，因此浸泡时间定为1.5 h。

2.1.3 提取时间考察 按照比例称取4份薏苡仁、砂仁、陈皮，每份80 g，混匀并粗粉，置于2 L圆底烧瓶中，加药材量10倍水浸泡1.5 h，分别按上述方法蒸馏4、5、6、7 h，收集挥发油计算提取率，结果见表3。

表3 提取时间对挥发油提取率影响

由表3数据可知，5、6、7 h提取下，挥发油提取率差异不大，考虑工艺优化及减少生产成本，优化提取时间为5 h。

2.1.4 挥发油提取工艺的验证 按实验中确定的最佳条件验证3批次，结果见表4。

由表4数据可知，验证实验与单因素实验结果接近，说明该工艺稳定可靠。确定薏苡仁、砂仁、陈皮挥发油提取工艺为10倍水、浸泡1.5 h、提取5 h。

表4 挥发油提取工艺验证

2.2 固形物含量测定

精密称取稀浸膏浓缩液样品25 g，置于干燥至恒重并称重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105 ℃干燥箱干燥4 h，干燥器中冷却30 min，精密称定。以干燥品计算供试品中固形物含量。公式如下：固形物含量w=(m2-m3)×V/m1，式中：w为浸膏固形物含量(g)；m1为浸膏供试品称取质量(g)；m2为干燥后供试品蒸发皿总质量(g)；m3为恒重后蒸发皿质量(g)；V为定容体积。

2.3 总黄酮测定

2.3.1 对照品溶液制备 精密称取5.0 mg芦丁，甲醇溶解定容至100 mL，得50 μg/mL标准溶液。

2.3.2 试样处理 称取适量试样，加乙醇定容至25 mL，摇匀超声提取20 min，吸取上清液1 mL于蒸发皿中，加1 g聚酰胺粉吸附，水浴挥去乙醇，转入层析柱。20 mL苯洗，弃去苯液，甲醇洗脱，定容至25 mL，于360 nm下测定吸收值。

2.3.3 标准曲线绘制 吸取芦丁标准溶液0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL于10 mL比色管中，加甲醇至刻度，摇匀，360 nm比色，标曲回归方程为Y=0.027 3X-0.010 2，r=0.999 0，线性范围0.004 95～0.024 75 mg/mL。

2.3.4 计算公式 计算公式：X=(A×V2×100)/(V1×M×1 000)，X为总黄酮含量(mg/100 g)；A为标曲中计算得来的黄酮量(μg)；M为试样质量(g)；V1为测定用试样体积(mL)；V2为试样定容总体积(mL)。

2.4 中药提取工艺研究

采用正交实验设计，以焦山楂中总黄酮及浸膏固形物含量为评价指标综合评分，选择煎煮次数、加水量、提取时间3个影响总黄酮及固形物含量的主要因素进行考察，每因素3水平，优选中药最佳提取工艺，因素水平设计见表5。

表5 工艺正交实验因素水平

2.4.1 样品制备 按配方称取焦山楂、焦麦芽、焦神曲、淮山药、桔梗饮片与同配方量薏苡仁、砂仁、陈皮蒸馏萃取挥发油后残渣9份，每份200 g，按L9(34)正交实验表安排工艺实验，提取、过滤、浓缩、定容至250 mL得稀浸膏，分测稀浸膏中总黄酮及固形物含量。

2.4.2 数据分析 加权综合评分法，以总黄酮及固形物含量9次实验最大值为100分，将指标总黄酮及固形物总量转换为评分值，固形物含量加权系数为0.55，总黄酮总量系数为0.45，综合评价筛选最佳工艺，实验安排见表6，方差分析见表7。

表6 正交实验安排及直观分析

表7 方差分析

2.4.3 结果分析 结果可见，以综合评分为考察指标，提取效果影响因素由大到小依次为：提取次数>加水量>提取时间，最佳提取条件A2B2C3。由方差分析可知，提取次数对提取效果综合评分影响显著(P<0.05)，因此选择提取2次。提取时间2、3水平间差异不显著，综合生产实际，考虑缩短周期、降低成本及节能减排等因素，最终优选工艺为A2B2C2，即提取2次，10倍水量，提取1.5 h。

2.4.4 最佳提取工艺验证 淮山药、茯苓、薏苡仁、焦麦芽、焦神曲、陈皮均含多糖成分，焦山楂含大量总黄酮，确定制剂功效成分为粗多糖、总黄酮。水和稀醇对多糖提取效果好。总黄酮提取多使用煎煮法和醇提回流法，煎煮法得到浸膏量较多，溶出效果好，乙醇回流法提取黄酮含量高。但本品为复方制剂，各原料配伍综合起效，因此提取条件不能简单以黄酮提取量确定。水提取法简单、经济，符合中药传统食用方法，醇提会损失大量有益多糖，因此本品采用水提取法结合实验筛选，称取配方比例药材及蒸馏药渣3份，每份200 g，按优选提取工艺进行3次验证实验，浓缩定容并测定总黄酮、固形物总量并计算综合评分，结果见表8。结果表明，3批验证与正交实验优选结果基本吻合，证明正交实验优选提取工艺合理，稳定可行。

表8 工艺验证实验结果

2.5 喷雾干燥工艺考察

根据设备情况，优选中药浓缩液干燥方法为喷雾干燥，在设备干燥条件(进风温度、出风温度)相对固定基础上，浓缩液不同密度对喷干效果影响较大，实验以喷干粉状态及干燥过程挂壁情况为综合评价指标，考察不同密度下浓缩液干燥效果，结果见表9。实验结果表明，浓缩液相对密度控制在1.05～1.08(60 ℃)喷干效果最佳。

表9 浓缩液相对密度对喷干效果的影响

2.6 产品质量控制

按标准严控产品质量、保障产品品质对企业发展壮大及提升产品美誉度十分重要。

2.6.1 感官 棕褐色片，具有中药特有气味，无异味，无肉眼可见外来异物。

2.6.2 微生物指标 菌落总数≤10 000 CFU/g，大肠菌群≤0.92 MPN/g，霉菌酵母≤50 CFU/g，致病菌不得检出。

2.6.3 功效成分指标 粗多糖含量(以葡萄糖计)≥1 600 mg/100 g，总黄酮(以芦丁计)≥350 mg/100 g。

2.6.4 理化指标 灰分≤10%，崩解时限≤60 min，铅≤1 mg/kg，总汞≤0.3 mg/kg，总砷≤0.5 mg/kg。

2.6.5农残 六六六≤0.1 mg/kg，滴滴涕≤0.1 mg/kg。

3 讨论

单一药物仅能控制或缓解某些单一症状，很难彻底缓解全部症状，调节复杂身体状况，复方可提升效果减少毒副作用[7]。人体脏腑气血系统存在动态平衡，诸多中药对调节脏腑气血具有较大优势。本制剂配伍遵循“君臣佐使”原则，以鸡内金、焦神曲为君药，健胃消食、化积健脾；辅以焦山楂、焦麦芽、淮山药，消食导滞、健脾补虚，协调配合君药；佐以利水渗湿、健脾宁心之茯苓，理脾渗湿之薏苡仁，理气温胃之砂仁，理气调胃之陈皮，桔梗为使，宣肺利咽、祛痰排脓，引诸药上行。诸药合用共奏健脾、益气、消食之功，消化各种食物积滞，主治脾虚厌食、消化不良等证。

健脾消食汤剂属口服制剂，疗效确切但煎煮麻烦、携带服用不便[8]，而健脾消食片具有稳定性好、安全性高、功效成分高、服用携带方便等多重优点，适合患者长期服用，消除积食厌食症状，改善体质，增进食欲。