来氟米特联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿性关节炎78 例的临床观察

陈宇航 叶石保 王志文

尽管随着生物和小分子治疗方法的出现,在RA 的治疗方面有了更多的药物选择,但是数据显示目前大约只有1/3左右的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的疾病活动得到充分控制。从1984 年Weinblatt等人首次发表甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治疗RA 疗效的研究以来的将近40 年里,MTX 一直被认为是一种有效且耐受性良好的人工合成的疾病修饰抗风湿药物,在RA 的治疗中起着重要作用［1］。然而,单用MTX 有时并不能完全缓解患者的临床症状,或仅取得非常有限的治疗效果［2］。当使用MTX 单药治疗RA 疗效不佳时,国内外指南均推荐联合应用疾病修饰抗风湿药物［3］。因此为了避免使用昂贵的生物制剂,许多国家都迫切需要一种高疗效、低毒的MTX 联合疗法。基于新型抗风湿药物来氟米特(leflunomide,LEF)在RA 治疗上所呈现的良好临床疗效,LEF 联合MTX 成为了目前全球范围内最广泛应用的RA 治疗方案［4,5］。本研究从临床症状、炎症水平、不良反应等多方面来探讨LEF 联合MTX 治疗活动性RA 的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年1 月～2020 年8 月在本院确诊的156 例活动性RA 患者,随机分为对照组和联合组,各78 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。诊断标准：晨僵时间>30 min,关节肿胀>3 个,关节压痛>5 个,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)>30 mm/h。排除标准：①合并有明显的心脏、肝脏、肾脏功能异常者；②合并有感染、肿瘤、血液系统疾病者；③对MTX 或LEF过敏者。

表1 两组一般资料比较［n(%),］

表1 两组一般资料比较［n(%),］

注：两组比较,P>0.05

1.2 方法 两组患者均给予MTX(通化茂祥制药有限公司,国药准字H22022674)10 mg,1 次/周。联合组同时口服LEF(苏州长征-欣凯制药有限公司,国药准字H20060034)25 mg,2 次/d。疗程共24 周。

1.3 观察指标 记录两组患者治疗前后的关节症状表现,包括关节压痛、肿胀以及晨僵持续时间等相关数据；检测和记录两组患者治疗前后的炎性指标,如超敏C 反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和ESR 的变化；记录和比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况比较 治疗前,两组晨僵持续时间、关节压痛、关节肿胀比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组晨僵持续时间、关节压痛、关节肿胀均较治疗前改善,且联合组晨僵持续时间短于对照组,关节压痛、关节肿胀少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床症状改善情况比较()

表2 两组临床症状改善情况比较()

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与对照组治疗后比较,bP<0.05

2.2 两组炎症情况比较 治疗前,两组hs-CRP、ESR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组hs-CRP、ESR 水平均明显下降,且联合组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组炎症情况比较()

表3 两组炎症情况比较()

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与对照组治疗后比较,bP<0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较［n(%),%］

3 讨论

RA 是一种临床常见的自身免疫性疾病,主要以周围关节受累为主,其常见临床症状包括晨僵、关节肿痛,如未有效治疗则后期可以导致关节畸形,甚至丧失功能,对患者的日常生活和工作造成严重影响。目前在RA 的治疗过程中,一方面需要缓解患者的关节肿痛、晨僵等临床症状,另一方面则需要尽可能地保护关节功能,避免关节畸形,减少残障［6］。然而,数据显示在全球范围内RA 疾病活动的充分控制只是在大约1/3 的患者身上得以实现,这些患者使用人工合成的疾病修饰抗风湿药物,包括MTX、LEF、羟氯喹和柳氮磺胺吡啶等作为单药治疗或联合治疗［7］。近年来,大量证据表明早期使用人工合成的疾病修饰抗风湿药物治疗RA,可明显减轻关节发生侵蚀、损伤风险［8］。MTX 是一种叶酸还原酶抑制剂,在用于RA 治疗的剂量下对T 细胞增殖几乎没有影响,但可以强烈抑制细胞DNA 合成并促进腺苷的释放,起到抑制淋巴细胞增殖、限制炎症发展、减缓关节破坏的作用［9］。此外,T 细胞不仅参与细胞免疫,同时参与迟发性超敏反应,两者均在RA 患者的关节组织损伤中起促进作用。因此有丝分裂原诱导的T 细胞增殖被认为是RA 病理发生的关键步骤,而这一过程需要嘧啶的参与。研究发现LEF 可以通过其活性代谢物来抑制二氢乳酸盐脱氢酶来终止嘧啶的从头合成途径,继而抑制机体释放白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等致炎细胞因子。这两种人工合成的疾病修饰抗风湿药物具有不同的作用模式,国内外已有多量研究证实［10-14］,MTX 与LEF 联合治疗RA,可以起到协同作用,改善RA 患者临床症状和炎症水平。然而,Akker 等［15］的一项包括2975 名RA 患者的多中心、观察性、横断面、回顾性安全性研究报告,提示与MTX 单药治疗对比,LEF 与MTX 联合治疗方案虽然可以明显提高疗效,但同时也可增加胃肠道不良事件和肝毒性的风险,LEF+MTX 联合组19%的患者出现肝功能异常,这高于MTX 单药治疗组12%的患者出现类似情况。本研究的结果显示,治疗后,两组晨僵持续时间、关节压痛、关节肿胀均较治疗前改善,且联合组晨僵持续时间短于对照组,关节压痛、关节肿胀少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组hs-CRP、ESR 水平均明显下降,且联合组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应情况发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述,在活动性RA 的治疗上,LEF 联合MTX方案能更好地改善活动性RA 患者的关节症状及炎性反应,其临床疗效优于MTX 单药方案,且不会明显增加不良反应,值得临床推广应用。