中国鼻咽癌创新研究亮相ASCO 年会

文图/《中国医药导报》 主笔 潘 锋 记者 张浩臣

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是国际肿瘤学界规模最大、受众最多的年度盛会之一，6 月4 日至8 日2021 年ASCO 年会正式在线上召开，全球临床肿瘤学者齐聚“云端”共话肿瘤诊疗前沿发展，多项国际重要研究发现和临床试验成果发布。今年共有20 项来自中国学者的研究获得ASCO 年会口头报告发言，多个来自中国的鼻咽癌创新研究亮相ASCO 年会，其中中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授团队首次受邀作全体大会报告，实现了中国学者全体大会发言零的突破。

有望改写临床实践

“重磅研究摘要”（LBA）又被称为“延迟公布摘要”，今年仅有5项LBA 从近万份投稿中脱颖而出进入ASCO 年会全体大会环节，LBA被认为是本年度最重要并有望改变临床诊疗实践和具有轰动性的研究成果，因此ASCO 主办方要求事先保密并一直到全体大会当天才会公布完整研究数据，同时召开新闻发布都会做详细介绍。北京时间6 月7 日凌晨，徐瑞华教授在全体大会上介绍了JUPITER-02 研究（摘要编号：LBA2）成果，这是ASCO 年会官方记录中首个入选全体大会的中国创新药物研究。

徐瑞华教授的报告的题目是《JUPITER-02：一项比较特瑞普利单抗或安慰剂联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的随机、双盲、Ⅲ期临床研究》。

马骏教授做学术演讲

鼻咽癌是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，具有明显的地域特征，在我国广东、广西等南方地区和东南亚地区尤其高发，在国际上被称为“广东癌”，是唯一以地域命名的肿瘤。数据显示，2020年全球有超过13.3 万鼻咽癌新发病例，中国的新发病例约占一半，我国鼻咽癌的死亡病例数居全球第一位。鼻咽癌、食管癌、胃癌等是我国的高发肿瘤，由于地域性高发性的特点欧美国家对此类瘤种的新药研发长期处于空白，寻找适合这一类瘤种的治疗方案成为我国学者义不容辞的责任，此次发布的“中国方案” 有望改写全球鼻咽癌治疗标准。

研究数据显示，我国Ⅰ期到Ⅳ期的鼻咽癌患者平均5 年生存率已达到80%以上，处于国际较高水平。但在临床实践中复发/转移性鼻咽癌给患者带来了巨大痛苦，约10%的鼻咽癌患者经调强放疗±化疗后出现局部或区域复发，4%～10%初诊和15%～30%的患者根治性治疗后鼻咽癌出现远处转移。目前，对于复发或转移性鼻咽癌的治疗手段有限，一线标准治疗方案是以铂类为基础的两药联合化疗，但治疗后中位无进展生存时间仅为7 个月左右，5 年总体生存率小于20%。

徐瑞华教授介绍，JUPITER-02 研究是全球首个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的复发/转移鼻咽癌Ⅲ期临床研究，包括中国大陆、中国台湾以及新加坡共35 个中心参加，这些中心都是鼻咽癌的高发区域，不到一年时间所有中心都高质量地完成了病例入组。自2018 年11 月 至2019 年10 月共入组289例患者，随机1:1 进入特瑞普利单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组。结果显示，特瑞普利单抗组的无进展生存期显著改善，中位无进展生存期为11.7 个月，高出安慰剂组3.7 个月且将近一半患者超过一年还没有发生疾病进展，患者的无进展生存时间大幅延长；中位缓解持续时间为10 个月，比安慰剂组延长近1 倍；目前已观察到特瑞普利单抗组总生存的获益趋势，死亡风险降低了40%且安全性良好。该研究在治疗方案的选择上充分考虑了最新的研究结果以及中国的国情，选择疗效较好安全性较高而且经济实惠的（吉西他滨+顺铂）化疗方案作为对照组，GP 方案在初治鼻咽癌以及复发转移鼻咽癌均有明确的证据。

自2016 年起徐瑞华教授团队就与中国药企君实生物合作，大胆尝试新兴免疫疗法与传统化疗相结合的创新型临床方案，有力地推动了晚期鼻咽癌领域治疗理念的变革。从Ⅰb/Ⅱ期的小样本量探索性研究、Ⅱ期免疫单药二线及后线治疗研究，再到首创全球规模最大的“免疫治疗+化疗”国际多中心一线治疗的JUPITER-02 研究，经过徐瑞华教授团队和新药研发人员的持续创新，极大地推动了我国原始创新药物的国际化，解决新药“卡脖子”问题，为诊疗规范提供了新的证据。

ASCO 首席医学官Julie R.Gralow 博士表示，“与其他一些癌种相比，晚期鼻咽癌的治疗已经处于落后地位，但JUPITER-02 研究结果为患者带来了新的改善疗效的希望，也将改变我们对于鼻咽癌的治疗方式。”

JUPITER-02 研究团队核心成员、中山大学肿瘤防治中心麦海强教授表示：“中国学者引领的国产新药研究登顶全球顶级肿瘤大会，表明越来越多的‘中国方案’正在获得国际学术界的高度肯定。我国患者此前在免疫治疗时要使用进口的O 药、K 药，即便享受赠药物费用也需要10 万～15 万元人民币，而使用国产药物费用则下降到了4 万元人民币，而且该药即将被纳入医保范围，患者将能用更低廉的价格使用这一疗效确切的药物。”

徐瑞华教授说，“鼻咽癌是一种侵袭性强的恶性肿瘤，特别是对于复发/转移性鼻咽癌患者虽然有含铂化疗作为一线标准方案，但是患者治疗后中位无进展生存只有7 个月左右。JUPITER-02 研究的结果令人鼓舞，相较单独应用化疗特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期鼻咽癌患者显示出了更优越的疗效和更长的生存获益，且安全性和耐受性良好，该研究有望改写全球复发/转移性鼻咽癌的一线治疗标准。我为我们的中国研究者和本土创新药能够取得这样的成就感到自豪。”

徐瑞华教授表示，这项由中国研究者主导、应用本土新药、针对国人高发肿瘤开展的研究入选ASCO 年会重磅研究摘要，标志着中国研究者领导的临床研究设计水平以及临床研究的质量、中国原创新药的研发水平都得到了国际肿瘤学界的广泛认可，从跟跑到领跑中国研究者开始在国际临床研究领域发挥引领作用。

创新鼻咽癌治疗模式

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会候任主任委员、中山大学肿瘤防治中心马骏教授做了题为“节拍卡培他滨维持治疗在高危局部晚期鼻咽癌中的Ⅲ期多中心随机试验”的发言，该研究成果同步发表在《柳叶刀》杂志。由马骏教授、孙颖教授团队牵头，联合中南大学湘雅医院、华中科技大学协和医院、贵州医科大学附属肿瘤医院、广西医科大学附属肿瘤医院、空军军医大学第一附属医院、华中科技大学同济医院等单位，共同完成了一项大型前瞻性Ⅲ期临床试验，首次建立鼻咽癌放化疗后使用卡培他滨节拍维持治疗的新模式。

节拍化疗是一种新兴的抗肿瘤治疗模式，与传统化疗使用最大剂量治疗肿瘤不同的是节拍化疗通过低剂量、长时间的应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低的血药浓度，从而在改善疾病控制的同时大幅降低毒副反应，尤为适合放化疗结束后的鼻咽癌患者的维持治疗。临床前研究提示节拍化疗主要通过靶向血管生成来发挥抗肿瘤作用，其他的抗肿瘤机制还包括激活免疫以及直接的细胞毒作用。既往已有多项回顾性研究表明，口服氟尿嘧啶类药物的节拍维持治疗可显著减少高危鼻咽癌患者的复发与转移。

临床实践发现，由于鼻咽癌发病部位隐蔽，70%以上的患者在就诊时已经是局部晚期，治疗效果差，需要使用放疗联合化疗的综合治疗策略，目前同期放化疗±诱导化疗是局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗方案。尽管95%以上的患者在放化疗结束后肿瘤可达到完全临床缓解，但由于潜伏的全身微小转移灶，仍有高达30%的患者在放化疗结束后的3 年内出现疾病进展，这提示了维持治疗的重要性。需要特别注意的是鼻咽癌患者在放化疗后身体耐受性较差，难以忍受传统化疗，这是鼻咽癌治疗中制约疗效进一步提高的瓶颈。卡培他滨是一种临床使用多年的经典化疗药，与传统化疗使用最大耐受剂量治疗肿瘤不同，通过低剂量、长时间口服的“节拍式”给药，卡培他滨可使其长时间维持在相对较低的血药浓度，从而可在持续抗肿瘤的同时降低毒副作用，尤为适合放化疗结束后患者的维持治疗。

马骏团队于2016 年牵头开展“节拍式”给药卡培他滨多中心、随机对照研究，共招募了406例高危局部区域晚期鼻咽癌患者。该研究是一项Ⅲ期多中心随机对照试验，旨在研究节拍卡培他滨维持治疗在高危局部晚期鼻咽癌中的价值。研究纳入了Ⅲ～ⅣA 期的高危局部晚期鼻咽癌患者（剔除T3-4N0和T3N1），在标准放化综合治疗结束后按1∶1 随机接受节拍卡培他滨维持治疗，节拍卡培他滨组使用卡培他滨650 毫克/平方米，每日2次，疗程1 年；临床观察组使用标准治疗组，试验的主要终点是无病生存期。研究发现相对于临床观察，放化疗结束后使用节拍卡培他滨作为维持治疗可将患者疾病进展风险显著降低达50%且毒性较低，严重不良反应的发生率仅为17%，患者可耐受。该试验明确了节拍卡培他滨维持治疗在高危鼻咽癌中的价值。

“卡培他滨维持治疗一年的总费用不足5000 元并且为口服治疗，用药方便，患者接受程度较高，其性价比和普及性不言而喻。”马骏表示，该模式在显著改善患者生存的同时毒副作用低，且使用方便、价格便宜，有利于向基层推广和开展治疗。

早在1998 年国际指南就已经推荐局部区域晚期鼻咽癌患者在放化疗后接受3 个疗程的高强度传统辅助化疗。但马骏团队认为该方案毒性大、患者难以完成，并通过多中心前瞻性临床试验发现该方案并不能提高疗效，反而增加了患者治疗的毒副作用和经济负担，相关研究2012 年发表于《柳叶刀·肿瘤》。该文章发表次年即被国际指南采纳，改变了国际上沿用了15 年的传统辅助化疗这一教科书式方案。针对应该何时启动化疗马骏教授团队提出应将化疗提前至放疗前进行，即诱导化疗，因为大量患者在放疗前即已出现全身微小转移灶，且放疗前患者身体状况好。对此，马骏教授团队通过第二项研究证实了诱导化疗的有效性。相关研究于2016 年发表于《柳叶刀·肿瘤》，国际指南再次采纳了该研究成果，诱导化疗成为了首选的化疗时机。

尽管上述诱导化疗使用了“多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶”的三药方案效果较好，但毒性大难以在基层推广，如何在保障疗效的同时减低毒副作用发生率成为了进一步研究的重点。对此，马骏团队提出了“吉西他滨+顺铂”的两药静脉化疗新方案，通过临床试验证实该方案可显著降低患者远处转移风险且治疗期间毒副作用较小，相关研究于2019 年发表于《新英格兰医学杂志》，国际指南也将“吉西他滨+顺铂”作为首选的诱导化疗方案。马骏团队的这一最新研究进一步解决了根治性放化疗后患者疾病进展的问题，在同期刊发的社论中来自加拿大多伦多大学教授Robert Kerbel 认为，该维持治疗新模式可改变临床实践，在为高强度放化疗后的患者带来生存获益的同时，也建立了方便可及的可惠及基层的抗癌模式。

局部晚期鼻咽癌治疗新突破

中山大学肿瘤防治中心麦海强教授报告了 “基于血浆EBVDNA的局部晚期鼻咽癌去强化放化疗：一项2 期随机非劣效性试验”。以顺铂为基础的化学放射治疗（CCRT）在放疗期间以100 毫克/平方米的剂量给予3 个周期，是治疗局部晚期鼻咽癌的主要方法，此前的几项回顾性研究显示接受200 毫克/平方米的累积顺铂剂量可以为鼻咽癌患者带来生存优势。

该研究入选患者为Ⅲ-ⅣB 期鼻咽癌患者，EBV-DNA 水平＜4000 copies/ml，年龄18～70 岁，血液学、肾脏和肝脏功能正常，目的是在EBV-DNA 水平＜4000 copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者中，检验2 个周期对比3 个周期的同步顺铂化疗的非劣效性，主要研究终点为3 年无进展生存期（PFS）。入组的332例患者随机分配（1∶1）分别接受2 或3 个周期的以顺铂为基础的CCRT。中位随访37.7 个月后，在2 周期组和3 周期组发生肿瘤进展的患者分别有20例和17例；3 年PFS 率分别为88%和90.4%，差异为2.4%，无局部区域复发生存率（LRRFS）和无远处转移生存期（DMFS）无显著性差异。3 周期组患者的低钠血症发生率明显更高，3 周期组患者出现1～2 级口干、吞咽困难、黏膜炎等的发生率，出现3～4 级黏膜炎和皮炎的发生率也明显更高。因此研究人员认为，调强放疗加2 个周期的100 毫克/平方米顺铂同步化疗可能是低危局部晚期鼻咽癌患者的治疗新选择。

麦海强教授在接受 《肿瘤瞭望》采访时介绍说，既往临床试验充分肯定了基于顺铂的同期放化疗是局部晚期鼻咽癌（Ⅱ～Ⅳb期）的标准方案，但基于顺铂的同期放化疗在提高疗效的同时也增加了毒副作用及远期副反应。顺铂常见的毒副作用包括强烈的胃肠道反应、口腔黏膜炎等黏膜毒性、肾功能损害、听力损害以及在顺铂使用过程中需要大量补液，进行每天2000～3000 ml的水化，这些毒副作用必然会影响患者治疗的依从性，降低患者的生活质量。以往临床试验显示只有40%～80%的患者能够顺利完成3 个疗程的顺铂治疗，而相当数量的患者由于毒副作用无法继续第3 个疗程的治疗。

麦海强教授介绍，依据WHO标准鼻咽癌病理类型分为角化性鳞癌、非角化性癌（包括分化型、未分化型）及基底样鳞癌，我国鼻咽癌约90%为未分化型的非角化性癌，除遗传因素外非角化性鼻咽癌的发病原因与EB 病毒感染、生活习惯密切相关。肿瘤细胞的死亡或凋亡会释放EB 病毒DNA 片段，肿瘤细胞还会分泌含有EB 病毒DNA 片段的外泌泡，血浆EBVDNA 不仅反映了肿瘤负荷，而且与淋巴结转移的早晚、严重程度密切相关。此外，血浆EBV-DNA 也与患者的免疫状态相关，即患者免疫状态好EBV-DNA 水平会相应地降低，EBV-DNA 定量检测可以作为鼻咽癌患者风险分层、监测和预后预测指标。现有临床研究已证实治疗前血浆EBV-DNA 联合TNM 分期有助于精准预测鼻咽癌的预后，治疗完全结束后重复测量2～3 次后血浆EBV-DNA 仍高，就提示可能存在肿瘤残留或者远处存在微小转移灶，EBV-DNA的定量检测已经是全球公认的鼻咽癌风险分层、预后监测的分子标志物。麦海强教授认为，这项研究初步提示可以通过EBV-DNA 筛选出适宜的鼻咽癌患者，降低治疗强度，在保证疗效的同时降低毒副作用，改善患者的生活质量，未来还需要开展更大样本的Ⅲ期临床研究以探索基于顺铂同步放化疗最佳剂量。