定坤丹对DOR患者血清AMH水平及妊娠结局的改善探讨

杨秀芬

DOR 是指卵巢内存留的卵泡数量减少和(或)卵母细胞质量下降,此生理现象一般见于>45 岁的女性患者,而在40 岁前出现则属于病理性DOR［1］。病理性DOR 会导致患者生育能力下降或绝经提前,部分患者在40 岁前出现月经量减少、稀发或闭经、子宫异常出血、排卵障碍、不孕和围绝经期等系列不良反应。若不及时干预,可在6 年内发展为卵巢功能衰竭。近年来,受到自然环境、女性社会角色及生活方式的转变、工作节奏的加快、精神因素等方面影响,DOR 发病率呈不断增加趋势［2］。因此,早干预、扭转卵巢功能下降对于DOR患者来说至关重要。现阶段,西医治疗DOR 主要采用激素替代治疗(HRT)、促排卵及人工辅助生殖技术等治疗手段。HRT 可快速改善低性激素诱发的不同症状,但治疗时禁忌较多,停药后仍会恢复到原本的低性激素状态,且长期使用极易增加患者发生子宫内膜病变、乳腺癌等疾病的风险。中医治疗DOR 具有一定优势,其作用机制是通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴、增强患者免疫功能,疗效显著。AMH是转化生长因子β 超家族的二聚体糖蛋白,与细胞发育分化相关。目前AMH 已被临床用于对体外受精中卵巢的反应性、医源性损伤后的卵巢储备情况等的评估［3］。鉴于此,本文遴选2017 年1 月～2018 年12 月的80 例DOR患者作为研究对象,并对施行定坤丹治疗的有效性及对其血清AMH水平、妊娠结局的改善作用进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从本院2017 年1 月～2018 年12 月就诊的DOR患者中遴选80 例作为研究对象,随机分为对照组和观察组,每组40 例。观察组患者年龄20～39 岁,平均年龄(31.98±4.00)岁；病程1.0～6.0 年,平均病程(2.68±1.11)年。对照组患者年龄22～38 岁,平均年龄(31.86±3.29)岁；病程1.0～5.8 年,平均病程(2.65±1.05)年。两组患者的年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究已获得院内伦理委员会的批准。

1.2 诊断标准 ①月经第3 天基础血清FSH水平介于10～40 mIU/ml 或FSH/LH>3.6；②AMH水平≤2 ng/ml；③早期阴道B 超检查显示,自然周期卵泡中双侧卵巢窦卵泡数量≤6 个。如满足上述3 项中的任意2 项,则诊断为DOR。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①与西医诊断中《妇产科学》、《实用妇科内分泌学》以及中医诊断中的《中药新药临床研究指导原则》中的DOR 诊断依据相符；②近3 个月内未接受雌激素、孕激素或糖皮质激素治疗者；③肝、肾等器官功能无异常；④均签订知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①合并严重性心肝肾功能不全者；合并生殖器官器质性病变者；②存在高血压、心脏病、血栓性疾病者；③对治疗药物存在禁忌证或过敏者；④治疗依从性不佳者。

1.4 治疗方法 对照组患者口服克龄蒙(Schering S.A.,国药准字J20030112)治疗,用药剂量：1 片/d,1 次/d,于自然月经第5 天起开始用药,持续用药21 d 为1 个疗程。观察组患者口服定坤丹(山西广誉远国药有限公司,国药准字Z20026662)治疗,于自然月经第5 天起开始用药,用药剂量：2 次/d,1 丸/次,以3 个月经周期为1 个疗程。两组均治疗3 个月经周期。

1.5 观察指标及判定标准 比较两组临床疗效、卵巢功能指标水平、血清激素水平、妊娠结局。①临床疗效判定标准:参照《中药新药临床研究指导原则》对两组临床疗效进行评估,痊愈：症状完全消除,不孕患者妊娠或经期、经量均得以恢复正常,理化检查示正常；显效:症状消退,3 个月经周期中>2次正常月经,理化检查示正常；有效：症状部分消退,3 个月经周期中正常月经仅有1 次,理化检查示有所改善；无效:症状无改善,月经未复潮,理化检查示无变化。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。②卵巢功能指标：分别于治疗前后卵泡早期实施阴道超声检查,窦卵泡数量计算以双侧卵巢测定值为准；卵巢直径计算以双侧卵巢测定值为准。单侧卵巢体积＝长×宽×高×π/6。③血清激素水平：分别于两组治疗前后月经第3 天,于空腹状态下采集外周静脉血3 ml,经离心处理后,取上清液,使用电化学发光法对两组患者AMH、FSH、LH、E2水平进行测定。卵泡早期参考标准：FSH 正常值为5～10IU/L,LH 正常值为4～10 IU/L,E2正常值为20～90 pg/ml。④妊娠结局:治疗后随访2年,观察两组患者妊娠结局。

1.6 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率95.00%明显高于对照组的75.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%),%］

2.2 两组卵巢功能指标水平比较 治疗前,两组患者的卵巢体积、窦卵泡数量比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患者的卵巢体积(5.62±0.78)cm3以及窦卵泡数量(5.34±0.65)个均大于对照组的(5.27±0.75)cm3、(4.03±0.48)个,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组卵巢功能指标水平比较()

表2 两组卵巢功能指标水平比较()

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.3 两组血清激素水平比较 治疗前,两组患者的AMH、FSH、E2、LH水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患者的AMH(1.56±0.51)ng/ml、E2(83.42±4.11)pg/ml 均高于对照组的(1.32±0.45)ng/ml、(69.26±4.23)pg/ml,FSH(6.42±0.83)IU/L、LH(6.51±0.82)IU/L均低于对照组的(9.38±0.95)、(8.63±0.85)IU/L,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组血清激素水平比较()

表3 两组血清激素水平比较()

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.4 两组妊娠结局比较 观察组患者的自然妊娠率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组辅助妊娠率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组妊娠结局比较［n(%)］

3 讨论

DOR 是指女性40 岁前卵巢产生成熟卵子的功能明显减弱,卵母细胞质量下降,是造成女性生育能力降低的主要危险因素。本病早期发病时无特异性临床表现,以月经紊乱、不孕等症状为主。同时伴有FSH、E2、LH 等性激素水平异常,因此易被患者忽视。待症状严重时会出现卵巢功能衰竭情况,对女性的生殖能力、身心健康造成极大的影响,导致其生活质量大大降低［4］。临床认为,DOR 的发生与遗传、年龄、环境、免疫功能、放化疗、输卵管疾病以及盆腔手术等密切相关。具体发病机制是由于长期外界刺激作用下对卵巢颗粒细胞内线粒体的正常功能造成影响,极有可能造成卵泡凋亡或发育异常情况的发生,或者会引发先天性卵巢发育不良,致使卵泡数量明显减少或先天性卵泡闭锁速度较快,均可有DOR 的表现［5］。随着患者卵巢功能的逐渐降低,机体血清E2水平呈现逐渐下降趋势,而FSH、LH水平呈现逐渐升高趋势,其中,FSH是临床上对卵巢储备功能进行评价的敏感性指标。在卵泡生长初始阶段,其水平对卵巢的分泌功能状况可进行准确反映。若基础FSH水平持续性>12 IU/L,则意味着卵巢储备能力下降。LH水平升高时患者表现为卵巢功能早衰及更年期综合征等。E2水平降低在垂体前叶功能减退、更年期综合征以及先天性卵巢发育不全等疾病中比较常见。现阶段西医治疗DOR 以HRT为主,虽可在一定程度上缓解其临床症状,同时可促排卵治疗,对于有生育要求的患者较为实用。激素疗法可促进患者围绝经期症状的有效改善,且对生殖器官萎缩具有一定的延缓作用。但长期服用易造成较大的毒副作用［6］。

中医学依据其临床表征将其归于“不孕症”、“月经后期”、“经断前后诸症”等疾病范畴内,中医认为肾气作为生殖之气,肾主生殖,DOR患者临床表现为月经后期、量少、闭经、不孕及全身症状等,上述症状均属“肾虚”表现［7］。肾藏精气,肾中精气充足则可为卵泡生长提供良好的环境,卵泡发育的物质基础与中医之“精”关联密切,DOR患者受到肾精匮乏影响而导致卵泡发育不良、生长缓慢、卵泡闭锁等现象发生［8］。DOR患者的血清AMH水平较健康人群更低,分析原因与肾虚生殖之精不足致窦卵泡数量减少,血清AMH水平下降所致。血清FSH 是一种促性腺激素,源于脑垂体分泌,对肾上腺与性腺形成雌、雄性激素具有积极促进作用。LH 为糖蛋白类促性腺激素,主要是由腺垂体细胞形成,可经腺细胞内胆固醇向性激素进行转化,LH、FSH 对机体卵泡细胞成熟、排卵具有促进作用,同时可加快雌激素分泌,有利于生成黄体,同时可保持含量。血清E2是机体内重要雌激素,以卵巢中卵泡颗粒细胞分泌为主要途径,对女性生殖器的生长发育具有积极促进作用,在女性第二性征与性功能保持中具有关键作用,同时对孕激素可起到协同作用,恢复月经周期［9,10］。定坤丹是传统经典方药,药物构成总计30 味,根据功效可划分为四类：如鹿茸、白术、鹿角霜、枸杞、杜仲均归属为补肾健脾药；如当归、红参、熟地、阿胶均属于益气养血药；如延胡索、红花、鸡血藤、五灵脂、三七均属于活血祛瘀药；如白芍、柴胡、乌药、香附均属于疏肝理气药。共奏可起到补肾健脾,益气养血,调经舒郁的治疗作用。调补脏腑功能,疏通经络,调理气血运行,动静结合,滋补补血,补血不瘀,活血不伤血。全方兼有攻补、补而不滞、滋补而不腻、散而不散,共奏补益肝肾、益气补血、调经舒郁之功效。在气血两虚、气滞血瘀所致的月经不调、行经腹痛等疾病治疗中具有一定优势。脾胃是气血生化之源。脾之健运,则化生精微。在卵泡的发育中,始基卵泡需经后天脾胃运化精微物质、补充培育才能进一步发育成熟为窦卵泡、排卵前卵泡。香附、元胡索活血止痛行气且能疏肝解郁,加之,益母草、鸡血藤可起到活血祛瘀的作用,上述四药合用可起到全方补而不滞,促进精微物质疏通的治疗功效。以上诸药可滋阴增液,促使卵泡液增加,补肾益阴,助卵填精,达到卵巢、卵泡、内膜共同治疗,滋补精血的效果［11］。本研究结果显示,观察组治疗总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗前,两组患者的卵巢体积、窦卵泡数量比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患者的卵巢体积以及窦卵泡数量均大于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗前,两组患者的AMH、FSH、E2、LH水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患者的AMH、E2均高于对照组,FSH、LH 均低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者的自然妊娠率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组辅助妊娠率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。此结论与张宇靖等［12］研究结果一致。提示,定坤丹用于治疗DOR患者的疗效显著,可快速恢复其卵巢功能,提升血清AMH、E2水平,降低FSH、LH水平,改善妊娠结局。

综上所述,定坤丹可促使DOR患者症状得以有效缓解,对其月经周期具有良好调节作用,同时可改善其性激素水平及卵巢储备功能,提升其自然妊娠率。