达格列净对肥胖相关性2型糖尿病伴NAFLD患者肝纤维化的影响

王彩燕，黄建伟，韦玉和

（江苏大学附属武进医院内科，江苏 武进 213002）

非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是指患者在无长期、过量饮酒史的情况下，出现的以肝细胞脂肪过量贮积和肝脏脂肪变性为主要特征的一组临床综合征。此病已经成为我国发病率最高的慢性肝脏疾病，同时也是导致普通体检者出现肝功能指标异常的主要原因[1]。有调查结果[2]显示，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者是NAFLD的高发人群。NAFLD在T2DM患者中的发病率可达 55.5%左右。另有调查结果[3]显示，NAFLD在肥胖相关性2型糖尿病（obesity-related type 2 diabetes，OR-T2DM）患者中的发病率更高，可达60%～70%。OR-T2DM患者在罹患NAFLD后，不仅会出现血糖指标升高的情况，还会出现血压指标、肝功能指标和肝纤维化指标异常的情况，从而增加其治疗的难度。达格列净是一种钠-葡萄糖共转运体-2(sodium -glucose linked transporter-2，SGLT-2) 抑制剂，具有抑制葡萄糖重吸收、降甘油三酯（triacylglycerol，TG）、降血压、降尿酸、改善肝功能等作用，因此非常适合OR-T2DM伴NAFLD的患者使用[4-5]。本次研究主要探讨达格列净对OR-T2DM伴NAFLD患者肝纤维化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究的对象为2019年1月至2019年12 月期间江苏大学附属武进医院收治的104例OR-T2DM伴NAFLD患者。这104例患者的纳入标准为：1）病情符合《中国2型糖尿病防治指南》( 2017年版)中规定的OR-T2DM的诊断标准[6]。2）病情符合《中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪肝病诊疗指南》（2018年更新版）中规定的NAFLD的诊断标准[1]。3）年龄为25～70岁。4）糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1C）的水平≥7.5%。5）体重指数(body mass index ，BMI)≥25 kg/m2。6）谷丙转氨酶（alanine aminotransferase ，ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase， AST)的水平超过正常值，但在正常值上限的2.5倍以内。7）签署了自愿参加本次研究的知情同意书。其排除标准为：1）患有1型糖尿病或成人隐匿性免疫性糖尿病。2）女性患者处于妊娠期或哺乳期。3）合并有严重的心、脑、肾功能障碍。4）合并有严重的感染性疾病或患有恶性肿瘤。5）生活不能自理或治疗依从性不佳。6）合并有糖尿病急性并发症。7）患有病毒性肝炎或自身免疫性肝病。将这104例患者分为观察组和对照组，每组各52例患者。两组患者的基线资料见表1。两组患者的基线资料相比，P＞0.05，存在可比性。在本次研究的过程中，观察组患者中有1例（1.92%）患者脱离研究，对照组患者中有3例（5.77%）患者脱离研究，两组患者中脱离研究的人数差异无统计学意义，P＞0.05。本次研究获得了江苏大学附属武进医院医学伦理委员会的批准。

表1 两组患者基线资料的比较

1.2 方法

两组患者均使用二甲双胍缓释片进行常规治疗。二甲双胍缓释片的用法为：口服，2000 mg/次，1次/d。在进行常规治疗的基础上，给观察组患者加用达格列净，给对照组患者加用格列齐特。达格列净的用法为：口服，10 mg/次，1次/d。格列齐特的用法为：口服，30～60 mg/次，1次/d。两组患者在使用上述药物治疗效果不理想的情况下，可根据餐后2小时血糖（2-hour post-meal blood glucose，2hPBG）的水平，加用拜糖平进行治疗。拜糖平的用法为：口服，50～150 mg/次，1次/d。两组患者在治疗期间均不使用保肝药和调脂药，其治疗时间均为12周。

1.3 观察指标

治疗12周后，观察并比较两组患者空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）的水平、2hPBG的水平、HbA1c的水平、血尿酸的水平、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）的水平、TG的水平、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein ，LDL-C）的水平、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL-C）的水平、收缩压（systolic blood pressure ,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure ，DBP）、BMI、血清ALT的水平、AST的水平、Ⅳ型胶原（Collagen Ⅳ，C-Ⅳ）的水平、透明质酸（yaluronic acid，HA）的水平、层黏蛋白（laminin，LN）的水平，同时观察两组患者发生低血糖的情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件对本次研究中的数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者各项血糖指标和血尿酸水平的比较

治疗前，两组患者FBG、2hPBG、血尿酸的水平及HbA1c相比，P＞0.05。治疗12周后，两组患者FBG、2hPBG的水平及HbA1c均较治疗前有明显的下降，但组间相比，P＞0.05。治疗12周后，两组患者血尿酸的水平均低于治疗前，且观察组患者治疗前后血尿酸水平的差值低于对照组患者，P＜0.05。详见表2。

表2 治疗前后两组患者各项血糖指标和血尿酸水平的比较（±s ）

表2 治疗前后两组患者各项血糖指标和血尿酸水平的比较（±s ）

组别（n=52） FBG（mmol/L） 2hPBG（mmol/L）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 8.58±1.43 5.77±0.65 2.81±0.92 16.32±2.05 8.44±1.12 7.87±3.25对照组 8.71±1.79 5.68±0.57 3.03±0.98 15.74±2.12 8.81±1.31 7.93±3.51 t值 0.433 0.735 1.158 1.384 1.511 1.39 P值 0.666 0.464 0.249 0.169 0.134 0.168组别（n=52） HbA1C（%） 尿酸（μmol/L）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 8.23±0.45 6.50±0.46 1.73±0.72 388.52±59.43 376.68±44.46 11.83±8.86对照组 8.29±0.36 6.34±0.56 1.95±0.81 388.26±48.75 381.58±52.87 1.12±1.84 t值 0.734 1.564 1.437 0.758 0.502 8.29 P值 0.465 0.121 0.154 0.45 0.617 0.001

2.2 治疗前后两组患者各项血脂指标的比较

治疗前，两组患者的各项血脂指标相比较，P＞0.05。治疗12周后，两组患者血清TG的水平均较治疗前明显下降，且观察组患者血清TG的水平及治疗前后血清TG水平的差值均低于对照组患者，P＜0.05。详见表3。

表3 治疗前后两组患者各项血脂指标的比较（±s ）

表3 治疗前后两组患者各项血脂指标的比较（±s ）

组别（n=52） TC（mmol/L） TG（mmol/L）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 5.62±0.90 5.42±0.87 0.20±0.15 3.11±0.57 1.96±0.43 1.15±0.62对照组 5.80±0.93 5.58±0.86 0.22±0.19 3.02±0.53 2.57±0.49 0.45±0.34 t值 0.984 0.925 0.585 0.813 6.624 6.961 P值 0.328 0.357 0.559 0.418 0.001 0.001组别（n=52） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）观察组 治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值对照组 3.98±0.94 3.57±0.85 0.41±0.25 1.13±0.24 1.19±0.33 0.06±0.10 t值 4.11±1.02 3.69±0.88 0.42±0.27 1.13±0.35 1.16±0.42 0.03±0.08 P值 0.663 0.694 0.192 1.043 0.389 1.652

2.3 两组患者治疗前后血压指标、BMI和肌酐水平的比较

治疗前，两组患者SBP、DBP、BMI和肌酐水平的水平相比较，P＞0.05。治疗12周后，两组患者SBP、DBP、BMI均较治疗前有所下降，其中观察组患者的BMI及治疗前后SBP、DBP、BMI的差值均低于对照组患者，P＜0.05。治疗后，两组患者肌酐的水平及治疗前后肌酐水平的差值相比，P＞0.05。详见表4。

表4 两组患者治疗前后血压指标、BMI和肌酐水平的比较（±s ）

表4 两组患者治疗前后血压指标、BMI和肌酐水平的比较（±s ）

组别（n=52） SBP（mmHg） DBP（mmHg）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 142.78±11.04 137.83±13.34 4.95±2.98 84.50±8.63 84.27±7.84 0.23±0.34对照组 144.22±12.21 141.92±10.56 2.31±1.74 83.67±8.54 85.42±9.12 1.75±1.36 t值 0.619 1.696 5.382 0.483 0.677 7.735 P值 0.537 0.093 ＜0.001 0.63 0.5 ＜0.001组别（n=52） BMI（kg/m2） 肌酐（mmol/L）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 28.28±1.54 27.24±1.32 1.04±0.67 86.74±7.53 85.79±8.15 0.95±0.72对照组 28.56±1.48 28.17±1.51 0.39±0.46 87.136±7.62 86.89±6.87 0.75±0.35 t值 0.926 3.283 5.634 0.409 0.728 1.755 P值 0.357 0.001 0.001 0.683 0.468 0.082

2.4 治疗前后两组患者各项肝功能和肝纤维化指标的比较

治疗前，两组患者血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ的水平相比较，P＞0.05。治疗12周后，两组患者血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ的水平均低于治疗前，且观察组患者血清AST、ALT、HA、LA的水平及治疗前后血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ水平的差值均低于对照组患者，P＜0.05。详见表5。

表5 治疗前后两组患者各项肝功能和肝纤维化指标的比较（±s ）

表5 治疗前后两组患者各项肝功能和肝纤维化指标的比较（±s ）

ALT（IU/L）组别（n=52） AST（IU/L）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 64.53±13.46 54.43±12.47 10.09±6.87 70.42±12.12 57.83±13.45 12.58±8.76对照组 66.21±11.97 59.72±11.98 6.49±3.87 68.43±11.87 63.74±14.03 4.69±3.55 t值 0.659 2.02 3.211 0.829 2.151 6.177 P值 0.511 0.046 0.002 0.409 0.034 0.001组别（n=52） HA（ng/mL） LA（ng/mL）治疗前 治疗12周后 差值 治疗前 治疗12周后 差值观察组 85.22±20.71 70.71±11.25 15.52±11.22 78.97±15.65 67.24±10.57 11.72±9.21对照组 80.16±18.65 75.28±10.14 4.88±2.79 74.87±16.24 73.16±9.35 1.72±2.34 t值 1.282 2.131 6.448 1.129 2.035 7.374 P值 0.203 0.036 0.001 0.262 0.045 0.001组别（n=52） C-Ⅳ（ng/mL）治疗前 治疗12周后 差值观察组 78.56±17.26 66.24±15.57 12.32±9.56对照组 75.23±18.43 71.29±14.06 3.93±2.77 t值 0.933 1.823 5.908 P值 0.353 0.071 0.001

2.5 两组患者发生低血糖情况的比较

治疗期间，观察组患者人均低血糖的发生次数为(1.44±1.08）次/月，对照组患者人均低血糖的发生次数为(1.53±1.17)次/月，二者相比，P＞0.05。治疗期间，两组患者均未发生严重的低血糖。

3 讨论

NAFLD是OR-T2DM患者常见的并发症。导致ORT2DM患者并发NAFLD的原因包括以下两个方面：1）ORT2DM患者常存在胰岛素抵抗。这种情况会导致其血液中游离脂肪酸的含量增加，从而使大量的脂肪酸被肝脏摄取并储存，进而形成NAFLD[1，7]。2）肥胖是引起 NAFLD 的独立危险因素。有调查资料显示[8-9]，BMI＜25 kg/m2的人患NAFLD的几率仅为16.4%，BMI＞30 kg/m2的人患NAFLD的几率为75.8%，BMI＞40 kg/m2的人患NAFLD的几率高达96%。鉴于OR-T2DM和NAFLD之间的因果关系，临床医生在对OR-T2DM伴NAFLD患者进行治疗时，应尽量选择具有抑制NAFLD进展作用的降糖药。

达格列净是临床上治疗OR-T2DM伴NAFLD的常用药。该药属于SGLT-2抑制剂。有研究[5,10]证实，达格列净具有降低血清TG的水平、减少内脏中脂肪的含量、增加血液中高密度脂蛋白胆固醇含量的作用。Eriksson等[11]的研究发现，达格列净不仅能降低OR-T2DM患者的BMI，减少其腹部脂肪的含量，还能降低其血清中ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶等肝脏损伤标志物的水平。HANNAH等[12-13]的研究发现，达格列净具有降体重的作用。而NAFLD 患者的体重若能下降10%左右，就能有效地抑制甚至逆转其脂肪肝和肝纤维化的进程。史晓荻等[14]的研究发现，达格列净具有改善血管内皮功能和肝脏微循环的作用。这一作用对NAFLD患者的病情具有抑制作用。相关的动物研究[15-16]表明，达格列净可有效地改善NAFLD患者肝脏脂肪变性的情况，从而抑制其病情的进展。

在本次研究中，观察组患者中有1例患者脱离研究。该例患者为女性，其脱离研究的原因为发生了尿路感染，需要使用会对本次研究结果产生影响的抗生素进行治疗。对照组患者中有3例患者脱离研究。其中有1例患者脱离研究的原因为在治疗的过程中，其ALT及AST的水平升高并超过正常值的2.5倍。有1例患者脱离研究的原因为出现了严重的用药反应（胃肠道不适）。有1例患者脱离研究的原因为工作忙，不能及时完善相关资料。上述情况未对本次研究的结果产生影响。

本次研究的结果证实，用达格列净对OR-T2DM伴NAFLD患者进行治疗可有效地降低其血压、尿酸、血脂、肝功能指标和肝纤维化指标的水平，改善其BMI，抑制其肝纤维化的进程。