维生素D对严重烧伤患者瘢痕抑制作用的随机对照研究

黄 英 钟晓琴 曹小霞 黄健林

1.广东省工伤康复医院医务科，广东广州 510440；2.国药控股星鲨制药 （厦门）有限公司，福建厦门 361026

严重烧伤患者由于皮肤屏障的破坏等原因，易引起代谢失衡或紊乱，从而导致骨量和肌肉减少[1]和维生素D缺乏[2-3]。严重烧伤患者维生素D缺乏可影响患者康复，可能导致感染等并发症发生率增加、住院时间延长[4]，钙磷代谢异常导致骨密度下降、肌张力受影响，同时影响烧伤瘢痕结痂、烧伤面积不易恢复[5]等，国内外均有研究报道[6-8]维生素D可直接抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，推测维生素D在防治增生性瘢痕方面具有潜在应用价值。因此非常有必要开展维生素D对严重烧伤患者的临床随机对照研究，探讨维生素D对严重烧伤患者的营养治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东省工伤康复医院烧伤科2019年9月到2020年9月收治的严重烧伤患者42例，剔除7例因临时出院中途退出研究，进入正式分析的为35例，根据患者的年龄匹配、烧伤面积、性别、烧伤类型采用EXCEL进行单纯随机化分组，试验组18例，平均年龄（33.61±1.90）岁，平均烧伤面积（72.33±4.94）%，平均烧伤间隔天数（192.56±35.54）天；对照组17例，平均年龄（39.23±2.90）岁，平均烧伤面积（64.59±4.24）%，平均烧伤间隔天数（126.00±42.25）天，两组性别、年龄、烧伤面积、烧伤的干预时间间隔等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过广东省工伤康复医院医学伦理委员会批准。所有患者签署知情同意书。

纳入标准：①年龄18～65岁；②烧伤面积＞50%的严重烧伤康复期患者。排除标准：①孕妇；②正在服用维生素D、钙剂、含铝及含镁、洋地黄、巴比妥、矿物油、消胆胺、噻嗪类利尿剂等药物，生命体征不平稳，有严重感染、肾、肝功能衰竭，甲状腺功能异常的患者。

1.2 方法

对于符合要求的烧伤患者进行招募，再根据患者的年龄匹配、烧伤面积、性别、烧伤类型采用EXCEL进行单纯随机化分组。在烧伤瘢痕常规治疗的基础上，试验组连续3个月采用每日口服补充提供的维生素D3滴剂2000 IU（中国营养学会推荐的最高耐受剂量为2000 IU[8]）[国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，国药准字H35021450，产品批号12994008，规格：400单位胶囊型]进行干预，对照组则连续3个月采用每日口服同一家公司生产的安慰制剂。采用双盲的方法，患者签署知情同意并不告知分组类型，不告知临床医生、检验科医生、体检医生分组具体情况。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组在入组时、干预研究3个月后的早晨空腹血液总维生素D的含量（金域医学检验中心检测），总维生素D含量≤20 ng/ml为维生素D缺乏，21～30 ng/ml为维生素D不足，31～100 ng/ml为维生素D正常，大于100ng/ml为维生素D过量。温哥华瘢痕评分[9]包括瘢痕色泽、血管分布、厚度、柔软度，最高分15分，最低分0分，分数越高说明瘢痕越重，反之，则轻。瘢痕超声检测[10]由我院超声科1名副主任医师检测评分，厚度越高说明瘢痕越重，反之，则轻。设备为百胜魅力90的B超，浅表探头型号为18 MHZ。烧伤面积为主治医生根据患者烧伤情况进行计算获取。

1.4 统计学方法

利用EXCEL建立数据库，所有数据采用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析，两组间计数资料采用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，计量资料用（）表示，比较采用两独立样本均数t检验，P＜0.05为差异有统计学意义，对于维生素D含量相关性分析采用多元逐步回归分析。

2 结果

2.1 总维生素D含量与正常参考值比较

35例患者总维生素D含量为（14.49±0.73）ng/ml，低于正常标准值（30 ng/ml）（t=21.151，P＜ 0.001），总维生素D缺乏率为91.43%。

2.2 总维生素D含量相关性分析

以初始总维生素D的含量为因变量，烧伤面积、性别、年龄和烧伤时间间隔为自变量采用多元逐步回归分析，结果显示，总维生素D的含量与烧伤面积显著相关，烧伤面积越大，总维生素D含量越低，见表1。

表1 总维生素D含量多元逐步回归分析结果

2.3 两组患者总维生素D、疤痕超声厚度、温哥华疤痕量表评分的比较

3个月后试验组的总维生素D含量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），总维生素D缺乏率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组的疤痕超声厚度和温哥华疤痕评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2～3及图1。

表2 不同组间总维生素D含量、疤痕厚度和温哥华疤痕量表评分比较（）

表2 不同组间总维生素D含量、疤痕厚度和温哥华疤痕量表评分比较（）

组别 n 维生素D含量（ng/ml） 疤痕超声厚度（cm） 温哥华瘢痕评分（分）0个月 3个月 t值 P值 0个月 3个月 t值 P值 0个月 3个月 t值 P值试验组 18 13.53±1.09 23.79±1.39 8.584 0.000 4.55±0.35 4.88±0.35 1.841 0.085 8.47±0.46 8.41±0.43 0.566 1.447对照组 17 15.50±0.95 13.62±1.10 3.348 0.004 4.51±0.53 5.02±0.50 1.891 0.075 7.88±0.72 8.31±0.72 0.579 0.168 t值 1.355 5.682 1.265 0.137 0.911 0.119 P值 0.184 0.000 0.217 0.892 0.369 0.906

图1 试验组和安慰剂组血总维生素D含量变化情况

表3 不同组间总维生素D缺乏率比较[n（%）]

3 讨论

维生素D（vitamin D）是人类必需的一种脂溶性维生素，其本身没有生物活性，在体内的这些重要作用都是通过被代谢成子代产物而实现，在肝脏代谢成25-OH-D3，然后在肾脏转化成1α，25（OH）2D3和24R，25（OH）2D3则具有生物活性[11-12]。维生素D的多效性，包括免疫调节和心血管系统活动，足够的维生素D浓度和维生素D的补充可能对烧伤患者有益[13]。

传统观点认为，维生素D是一种在骨代谢和钙平衡调节中起重要作用的激素类物质，近年来国内外均有研究报道维生素D可直接抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，本研究以我院严重烧伤后能长时间住院康复的患者为研究对象，发现严重烧伤患者维生素D存在普遍不足，91.43%的患者维生素D缺乏，与国内外研究结果一致[3，13]，远低于全国维生素D缺乏率[14]和正常标准。严重烧伤患者维生素D含量远低于健康人群，分析其主要原因有：①烧伤患者对维生素D认识不够，导致平时没有足够意识从食物中获取维生素D或者补充维生素D，同时早期胃肠道功能不良及创面疼痛等原因进食欲望不强，更导致维生素D摄入不足[15]；②严重烧伤患者需要长期住院，在住院期间受病房条件影响，同时为了进行康复管理避免形成瘢痕，患者都要进行烧伤包扎、伤口敷料、压力服、使用防晒霜，避免日光照射，使得大面积烧伤患者不能得到阳光照射正常皮肤，导致人体皮下储存的7-脱氢胆固醇不能在受紫外线的照射后转变为维生素D3[16]；③严重烧伤患者烧伤面积较大，皮肤损伤或缺损，作为维生素D3重要合成场所不足[16]；④创面渗液导致营养物质持续丢失，这些营养物质中也包含一定量的维生素D和维生素D活性分子；⑤大面积烧伤患者常有高血磷、低血钙，可能刺激血清甲状旁腺素的分泌，加速维生素D的消耗[17]。本课题严重烧伤患者入组时检测都存在维生素D缺乏或不足，且烧伤面积越大，维生素D含量越低。

本研究结果显示连续口服补充维生素D3滴剂2000 IU 3个月后不仅能改善血中维生素D的下降，还能显著提升血中维生素D的含量，虽然口服剂量已达到中国营养学会推荐的最高耐受剂量，但3个月后，试验组人员的血维生素D仍未达到正常水平，提示临床上对于严重烧伤后维生素D缺乏的人员可以超常规剂量（400～600 IU/d）长时间的补充维生素D，直到维生素D恢复至正常水平，再给予合理的维持剂量，并定期复查，确保烧伤患者有正常维生素D的水平，利于烧伤患者的康复治疗。

成纤维细胞在瘢痕形成过程中起着至关重要的作用，是形成肉芽组织、合成胶原等细胞外基质、进行伤口重塑的重要细胞，张建军等[18]研究结果显示，维生素D3可直接抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增值，可以减少胶原蛋白的生成，具有潜在防治增生性瘢痕的作用，但本研究两组人员在瘢痕超声厚度测量及温哥华瘢痕量表评分比较中无显著差异，考虑到跟试验时间不足（3个月）及新冠疫情期间入组人员不足没法做到按烧伤时长分层分析有关，下一步希望能进行多中心研究，扩大入组人员，延长干预时间，并按烧伤时长分层分析，进一步了解维生素D干预对瘢痕的影响研究，找到烧伤患者补充维生素D的合理剂量，最终提高烧伤患者康复效果。