交叉学科助力脑疾病精准诊疗

肖贞林

为提高人们对自闭症患者和相关研究与诊断的关注，2007年12月，联合国大会通过决议，从2008年起，将每年的4月2日定为“世界自闭症关注日”。或许很多人觉得自闭症离我们很远，但事实上，情况可能比我们想象得更糟。据《中国自闭症教育康复行业发展状况报告》数据显示，目前中国已约有超1000万自闭症谱系障碍人群，其中12岁以下的儿童约有200多万。因为病因不明和社会偏见，很多自闭症孩子并不能健康地成长。不仅如此，这类脑疾病也给家庭和社会带来了巨大的负担。为了解决这一社会难题，无数医学工作者、科技工作者呕心沥血，不断探索诊疗之法。中南大学湘雅医院特聘研究员李津臣博士就是这众多科技工作者中的一员。

责任催生梦想

李津臣处事遵循四个字“静心、尽心”。他希望在保证效率的前提下，能静下心来把每件事做好，做到位。事实上，从技术创新到平台建设再到人才培养，李津臣自踏入脑疾病领域便一路发力，利用多项前沿交叉技术，不断探索脑疾病遗传机制，誓要为患者减轻精神和经济压力。

“脑疾病带来的痛苦与负担，很多时候并不亚于癌症。”作为脑疾病医学遗传学研究的青年科技工作者，李津臣更能理解疾病的顽固和患者的痛苦。他解释说，“大多情况下，我们通常不理解抑郁症病人为什么想不开，自闭症患者为什么不跟人交流。但是从患者角度来说，因为脑发育的异常，脑结构的微观差异，不是他们不想，而是他们办不到。”这种无助的解释，让李津臣的心猛地一揪。

李津臣1989年出生于重庆，从小成绩优异的他原本心仪重庆大学物理学专业，但由于高考遭遇“滑铁卢”，最终被调剂到重庆邮电大学生物信息学专业。在本科学习过程中，他逐渐认识到自己所学的专业，是一门将生命科学和计算机科学相结合的新兴交叉学科，应用前景广阔。不仅如此，专业对人类生命健康的重要性，激发了他为医学贡献力量的决心，“所以我就想坚持在该领域走下去”。

然而，相较于癌症来说，脑疾病从业人员显得人员单薄，在社会大众中的认知也相对较低。不仅如此，国际形势也不容乐观。李津臣分析说，国内各行各业都存在“卡脖子”技术，在生命领域和医学领域显得尤为突出。医院大部分大型设备都是进口，实验所需的大部分核心试剂也都是国外生产的。如果美国对中国的医疗器械进行封禁，那后果也将不堪设想。“所以这就需要我们青年科技工作者在这条路上坚定不移地走下去，我们不走，谁来走？”

他进一步分析说，和国外相比，我国脑疾病的临床诊疗及医学遗传学研究起步较晚，目前面临诸多挑战。自闭症、抑郁症、老年痴呆、帕金森病等脑疾病，致残率高，危害性大，绝大部分患者需要终身监护，这为家庭和社会带来了沉重的负担。“所以我想为该领域尽绵薄之力，希望我们做出的一点研究成果，能够帮助到部分患者及其家属。”

确定了研究方向之后，李津臣在专业学习上更加用心。在大学导师舒坤贤教授、研究生导师孙中生研究员以及夏昆研究员的帮助和指导下，李津臣在生物信息学高地上一路跋涉，经过10余年钻研，在重庆邮电大学和温州医科大学，他先后获得生物信息学学士学位和遗传学硕士学位，最后获得中南大学遗传学博士学位，不断积累自己在生物信息学、医学遗传学和脑疾病领域的学识和经验，力求从基因层面探究常见脑疾病发生发展的内在原因和本质规律，为临床上早期识别、早期诊疗、精准用药、精准干预提供科学依据。

博士毕业后，李津臣进入中南大学湘雅医院工作，不断利用生物信息学、基因组学等方法，为脑疾病致病机制和精准诊疗的研究贡献力量。同时，他还组建了医学生物信息学与复杂疾病课题组（http：//genemed.tech/lilab/home），希望在拓展自己研究领域的同时，培养出一批能够将生物信息学相关方法应用到复杂疾病研究的研究生和青年学者，为医学和生命科学进步储备人才力量。

为自闭症诊治带来曙光

从科学研究层面来说，脑疾病是一大类由于神经系统发生病变引起机能障碍或大脑功能紊乱造成精神失常的重大疾病，面临的挑战或许比癌症更加严酷。大量研究表明，常见脑疾病具有较高或极高的遗传度，其发病风险同基因变异密切相关。因此准确鉴定自闭症等脑疾病致病突变和候选基因，是探究其致病机制，推进脑疾病精准诊疗的首要工作。

基于此，多年来，李津臣所在团队围绕基因突变检测、致病性评估、候选基因鉴定、基因功能解读、专病数据库等多个层次开发了系列生物信息分析工具与数据库，为复杂遗传疾病的精准医学研究提供数据保障和方法学支撑。

从基因组和表型组等多组学大数据中准确筛选遗传疾病的致病突变和候选基因是精准医学研究的关键技术问题。因此，在自闭症领域，李津臣作为负责人之一，在夏昆研究员、孙中生研究员的领导下，与国内多家临床中心合作，成功建立了中国自闭症临床与遗传资源库，收集自闭症家系及临床资料2万余份。基于收集的自闭症标本，以及国际上公开发表的相关基因组数据、表型数据，他系统分析了自闭症的候选基因、分子亚型、基因型-表型相关性，在自闭症的医学遗传学方面成果丰硕，发表相关研究论文30余篇，其中以第一作者或者通讯作者在Molecular Psychiatry、Nucleic Acids Research、Brain等IF>10的国际权威杂志发表研究论文8篇。此外，他证明了头围大小相关基因同自闭症密切相关，为头围异常的自闭症患者进行亚型分类提供了分子依据;发现不同神经发育疾病共有的以及特有的候选基因及遗传基础;从遗传学角度分析了不同自闭症亚型的遗传相似性和差异性，为DSM-5作为自闭症诊断标准提供了分子依据。

当然，创新也不能脱离实际、悬在空中，为了切实服务到病人，李津臣同孙中生研究员、夏昆研究员紧密合作，作为主要研发人员开发了“一种自闭症致病基因、易感基因和可能相关基因变异检测试剂盒”并获批专利，该技术可以面向新生儿、婴儿做自闭症的多基因检测，从而评估受检者生长发育过程中的发病风险，是遗传疾病“三级防控”的有效手段之一。

李津臣介绍说，面向疑似患者，通过基因检测有望明确致病基因，进一步结合临床表型，使患儿尽早确诊，避免冗余检查;面向已确诊患儿，该方法可明确部分患者致病基因，通过基因型—表型关联分析，可辅助临床表型的诊断，全面把握病情，部分患者可能找到靶向药或者特异的临床干预和康复方法。不仅如此，试剂盒还可以评估生育二胎发病风险，有效地降低出生缺陷率。据数据统计，目前该试剂盒已帮助四千余位儿童完成自闭症的多基因检测。

虽然科研成果颇丰，但李津臣从未停止探索的脚步。为了明确自闭症在儿童发病率中存在明显性别差异的原因（男女比例高度4∶1），他主持了“自闭症性别差异的遗传机制研究”项目，目的是从遗传学的角度找到性别差异的一些潜在原因。“我们分别从新发突变、候选基因、脑表达特征和调控网络多层面阐述自闭症性别差异的遗传基础，为自闭症中‘女性自我保護假说提供了理论依据，同时我们还鉴定到一些具有性别偏向性的风险基因，有待进一步深入研究其分子机制。”对于目前取得的成果，李津臣如是总结说。

得益于自闭症方面的累累硕果，李津臣获得了国家自然科学基金面上项目的支持，开展“自闭症隐性遗传基因的鉴定及PPP1R3F基因的致病机制研究”，他将从隐性突变的角度寻找更多跟自闭症相关的基因，从而进行深入的机制探讨。从新发突变到隐性突变，李津臣不断在自闭症领域深入，通过自己的努力，为自闭症患者及家属带来黑暗中的一点星光。

“既然选择了一个领域，就要坚定不移地走下去，不轻易放弃，做一个‘干一行爱一行的青年人。”这既是李津臣对下一代青年的希望，也是他对自己的要求。科研之路道阻且长，但李津臣坚信，未来，会有更多优秀的人同行，为复杂疾病点燃希望之光。