拉莫三嗪致肝硬化并发癫痫患者严重药物超敏反应综合征1例报告

吴国志， 吴国宏， 张向磊， 丁广智， 王 蕾

1 青岛大学附属青岛市海慈医院 消化一科， 山东 青岛266033；2 青岛市立医院西院区 重症医学科(ICU)， 山东 青岛 266071；3 青岛市立医院 门诊部， 山东 青岛 266071

1 病例资料

患者男性，48岁，因“高热伴皮肤红斑疹半个月，溃脓6 d”于2019年9月8日收住青岛市海慈医院消化一科。既往HBV携带30余年，肝硬化病史2年余；8年前因颅脑外伤导致颅内血肿，行开颅血肿清除术。吸烟史30余年，现每天8支；饮酒史30年，平均摄入乙醇120 g/d，戒酒1年；疑似青霉素类药物过敏。2个月前患者突发“抽搐1 h”，出现意识障碍、呼吸抑制，于本院急诊诊断为癫痫，行气管插管、持续呼吸机辅助呼吸等抢救治疗后缓解。出院后口服拉莫三嗪50 mg，1次/d。半个月前患者出现高热达39 ℃，伴四肢瘙痒，手心少许红疹，后体温反复达38 ℃以上，出现颜面部、手脚等部位广泛皮疹、肿胀(图1a)，并迅速累及全身(图1b)；6 d前颜面、颈项皮肤开始部分溃脓，口眼逐渐无法开合，进食困难并失去生活能力，遂经120急救入本院诊治。入院查体：体温37.2 ℃，脉搏88 次/min，呼吸20次/min，血压118/76 mm Hg。患者神志清楚，周身皮肤潮红伴大面积红色皮疹，新旧掺杂，脱屑、脓痂、渗液、渗血、溢脓并存，以颜面部、下颌、颈项为甚，不能言语，双目不能睁，体味恶臭，体壁广泛水肿，阴囊水肿，双下肢肿胀。血常规：WBC 10.37×109/L，嗜酸性粒细胞2.45×109/L，嗜酸性粒细胞百分比23.04%。肝功能：ALT 110 U/L，AST 92 U/L，ALP 81 U/L，Alb 25 g/L。HBV DNA 1.12×108IU/ml。尿常规：WBC(+)，尿蛋白(±)，镜检WBC 0～1个/HP。创面分泌物检查：培养出大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，予药敏试验。浅表淋巴结彩超(2020年9月18日)示：左颈部1.4 cm×0.6 cm，左腋窝2.2 cm×0.7 cm，右腹股沟3.2 cm×0.5 cm等较大低回声，无丛状血流信号。既往颅脑CT(2019年7月21日)示：颅骨术后，双肺下叶炎症；双侧少量胸腔积液，胸膜增厚；腹部CT(2019年7月11日)示：肝硬化，脾大，肝内多发小囊肿。诊断：药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)，癫痫发作，肝硬化(乙型肝炎，代偿期)，皮肤感染，低蛋白血症。入院后立即多学科会诊，考虑拉莫三嗪用药关联性明显，停用拉莫三嗪。给予肠外营养支持治疗，白蛋白纠正低蛋白血症，异甘草酸镁、谷胱甘肽抗炎保肝，利尿剂减轻水肿。入院第2天患者可进流质饮食后，予恩替卡韦500 mg 口服，1次/d。根据药敏检查结果给予莫西沙星抗感染，并给予泮托拉唑保护胃黏膜，葡萄糖酸钙静脉泵入补钙；甲泼尼龙80 mg静脉冲击治疗1周后减量至60 mg静脉应用3 d，再次减量至40 mg应用3 d后，改甲泼尼龙24 mg口服维持。加予拖吡酯片50 mg 口服，1次/d，防治癫痫。同时，碘伏纱布外敷颜面、颈项部层叠脓痂后除痂清创，破损处涂擦莫匹罗星软膏防止局部感染；芩柏冷敷剂(院内制剂)冷湿敷前胸、后背、四肢结痂，3～4 min更换敷布，每次20 min，3次/d，以清热解毒；脓痂脱落部位暴露新鲜组织，外用重组人碱性成纤维细胞生长因子促进皮肤愈合和生长。经治，患者皮损逐渐控制，层叠脓痂渐次脱落，渗血渗液减轻，全身皮肤出现较多脱屑，同时伴随新皮肤组织形成，体壁水肿减轻至消失，四肢肿胀缓解，饮食日趋恢复，体力明显改善。2020年10月6日痊愈出院，2周后停用激素。随访1年至今，患者皮肤如常(图2)，无后遗症。

注：a, 手掌部皮疹；b, 后背部皮疹。

注：a, 手掌部；b, 后背部。

2 讨论

DIHS是一种临床少见的严重药物不良反应，其发病机制尚未完全明确，临床表现多样、复杂，特征表现为潜伏期长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。本例患者应用拉莫三嗪约1个月后出现皮疹、高热，且皮肤症状不断加重，被动停药后皮疹仍持续进展，第47天全身重度皮损并广泛皮肤感染就诊入院，皮疹的发生与拉莫三嗪有明显关联性。本例患者DIHS临床特点表现为：(1)迟发性皮疹；(2)淋巴结肿大部位>2个；(3)高热(最高达到39 ℃)；(4)内脏损害(ALT>2倍正常值上限，出现蛋白尿)；(5)血液学异常(白细胞、嗜酸性粒细胞水平升高)。既往关于拉莫三嗪致不良反应的临床报道甚多。我国学者[1]发现，在接受拉莫三嗪治疗的成人癫痫患者中，18.6%出现不良反应。拉莫三嗪所致皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，是最严重的不良反应[2]。拉莫三嗪说明书中的推荐起始剂量为25 mg，1次/d，连服2周；随后可增至50 mg，1次/d，连服2周；此后每隔1～2周增加剂量，最大增加量为 50～100 mg，直至达到最佳疗效。对于肝功能Child-Pugh B、C级患者，说明书明确指出应分别减少50%和75%用药剂量，而本例患者肝功能Child-Pugh A级，起始剂量50 mg，最终发生严重DIHS，因此如果初始减量50%或可降低发生皮疹的风险。

拉莫三嗪所致DIHS的治疗关键在于尽早使用糖皮质激素，指南[3]建议根据病情严重程度确定糖皮质激素初始剂量。本例患者甲泼尼龙起始用量为80 mg，静脉冲击治疗1周后，水肿、红斑、糜烂创面及渗脓渗液等均显著改善，有效控制了病情的急性进展，此后规范减量，6 d后改为口服，出院后2周停药，激素总用药周期43 d，疗效理想，无后遗症，1年随访平稳。

肝硬化患者存在广泛肝细胞坏死的病理基础，即使临床评估肝功能Child-Pugh A级，其发生药物不良反应的风险仍高，甚至可能引发急性肝衰竭导致死亡。因此，对于有肝硬化基础的患者，临床用药的选择及剂量更需慎重。针对有肝病基础并发癫痫患者，给予拉莫三嗪治疗时务必告知不良反应风险，一旦发现药疹，必须立即停药并及时就医。本例患者有慢性乙型肝炎、肝硬化基础疾病，伴癫痫发作，出现严重DIHS，临床罕见，救治困难。需多学科参与，制订全面、及时、准确的治疗方案。在综合治疗的基础上，果断给予糖皮质激素治疗非常重要，若控制不佳，则应根据共识意见[3]联合应用足量人免疫球蛋白，尽快控制病情，降低病死率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴国志负责拟定写作思路，资料分析， 撰写文章，指导并最后定稿；吴国宏负责资料分析，撰写文章；丁广智、张向磊、王蕾负责资料收集、撰写和修改文章。