基于倾向性评分匹配分析门静脉血栓对肝硬化患者预后的影响

肖春桃， 李贤秋， 甘佩灵， 潘 潇， 周 贤

西南医科大学附属医院 消化内科， 四川 泸州 646000

门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是发生于门静脉系统的血栓，可由癌症、肝硬化、获得性血栓前疾病等多种原因引起，是肝硬化并发症之一[1]。随着成像技术进步，肝硬化PVT不再少见，其年发病率为3.7%～17.9%[2-3]，且发病率随肝硬化病程进展而增加[4-5]，8～10年累积发病率高达38.7%[6]。PVT被认为可能是肝硬化患者预后不良的危险因素。有研究[7-11]认为肝硬化PVT患者发生远期死亡、肝功能恶化、难治性腹水、消化道再出血、急性肾损伤、肝移植术后死亡的风险及控制消化道出血失败率明显增加。但同时也有研究[3,6,12-14]认为PVT形成与肝硬化患者疾病进展及不良预后无关。研究类型、肝功能分级、样本量、干预措施等可能是上述研究结果相悖的原因。除PVT形成外，低蛋白血症、高胆红素、酒精、肝功能分级等也被认为是肝硬化预后不良的危险因素[15]。

为避免选择偏倚、肝功能分级、病因等因素对肝硬化患者预后的影响，本研究拟基于倾向性评分匹配(PSM)均衡组间协变量对结局的影响，分析PVT对肝硬化患者预后的影响，同时探讨可能影响肝硬化患者预后的其他危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析本院2018年9月—2020年3月收治的肝硬化患者的临床资料。

所有肝硬化患者诊断均符合国内指南标准[16-18]，均完善腹部影像学中一种或多种检查以诊断PVT且均未行抗凝治疗。排除标准：年龄>80岁或<18岁，病历资料不完整，首次住院期间即死亡，合并恶性肿瘤、布-加综合征、血色病、肝豆状核变性等其他少见病因肝硬化，有器官移植，其他原因所致PVT，3个月内有服用抗凝或抗血小板药物，合并严重心脑血管、呼吸系统疾病或其他器官功能衰竭，合并其他部位血栓或栓塞，既往经颈静脉门体分流术(TIPS)病史。

1.2 研究方法 审查所有符合条件的肝硬化患者病历资料，并对纳入例患者依据电话访问、门诊或住院记录进行随访。所有患者随访至2020年9月或死亡，生存时间系就诊日期至死亡，主要终点为总体生存率，次要终点为上消化道出血。

通过电子病历系统及电话访问收集如下信息。(1)一般信息：性别、年龄、病因、吸烟史；(2)既往史及手术史：肝硬化病史、高血压及糖尿病史、既往脾切除或栓塞术、TIPS手术史、内镜下组织胶或硬化剂注射史，就诊至随访结束期间内镜下治疗或TIPS手术史；(3)实验室指标：WBC、中性粒细胞百分比(NEU-R)、Hb、PLT、Alb、ALT、AST、GGT、ALP、TBil、 血尿素氮(BUN)、肌酐 (Cr)、血钠(Na)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)；(4)影像学指标：门静脉内径、是否存在PVT、是否存在脾/胃-肾分流；(5)其他：Child-Pugh分级、MELD评分。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由西南医科大学附属医院伦理委员会审批，批号： KY2021016。

2 结果

2.1 匹配前后2组患者基线特征比较 PSM前共纳入患者174例，其中合并PVT者58例，无PVT者116例。经PSM匹配后得到PVT组与非PVT组患者各44例。匹配前PVT患者较非PVT患者具有更长肝硬化病程，分流发生率、门静脉内径、NEU-R、D-二聚体、BUN均更高；而Hb、ALT、AST、TBil、ALP更低。经PSM事后随机化，2组间所有指标均达平衡，无显著差异(P值均>0.05)(表1)。

表1 PSM前后2组患者基线特征比较

2.2 PVT对肝硬化患者短期预后的影响 174例患者中有4例PVT患者失访，对剩余170例患者进行有效随访，中位随访时间64.45周。结果显示，随访过程中PVT患者死亡15例，上消化道出血或再出血26例，非PVT患者死亡11例，上消化道出血或再出血12例。PSM前2组患者生存率比较显示，非PVT患者总体生存率明显高于PVT患者(P=0.008)(图1a)；而PSM后2组患者总体生存率无明显差异(P=0.076)(图1b)。2组患者PSM前后上消化道出血或再出血发生率比较显示，PSM前非PVT组上消化道出血或再出血率明显低于PVT组(P<0.001)(图2a)；PSM后结果与PSM前一致(P=0.028)(图2b)。

2.3 影响肝硬化患者预后的危险因素 由于4例PVT患者失访，本研究对其余170例患者预后因素进行Cox分析。

PSM前肝硬化患者预后单因素Cox分析显示，年龄≥65岁、Child分级C级、MELD评分≥15、PVT、出血均是肝硬化患者短期死亡的危险因素。取单因素分析中所有P<0.1的因素纳入多因素分析，结果显示PVT(HR=2.944, 95%CI：1.364～6.441，P=0.007)和MELD评分≥15(HR=3.531，95%CI：1.630～7.650，P=0.001)是肝硬化患者短期死亡的危险因素。PSM后肝硬化患者预后单因素Cox分析显示，MELD评分(P=0.041)仍为肝硬化患者短期死亡的危险因素，但年龄(P=0.099)、Child分级(P=0.069)、PVT(P=0.092)、出血(P=0.232)则与短期死亡无关。将上述所有P<0.1的危险因素纳入多因素分析显示，MELD评分≥15是肝硬化患者短期死亡的危险因素(HR=3.312, 95%CI： 1.049～10.457，P=0.041)(表2)。

表2 PSM前后肝硬化患者预后的单因素Cox分析

注：a,PSM前；b，PSM后。

注：a,PSM前；b，PSM后。

2.4 MELD评分对肝硬化患者预后的影响 由上可知，MELD评分是影响肝硬化患者预后的独立危险因素。进一步对PSM前后不同MELD评分的肝硬化患者行Kaplan- Meier分析显示，PSM前MELD评分<15的患者短期生存率明显高于MELD评分≥15的患者(P=0.001)(图3a)，而PSM后生存分析结果与PSM前一致(P=0.048)(图3b)。

注：a,PSM前；b，PSM后。

3 讨论

当前PVT对肝硬化患者预后的影响尚无统一定论。由于患者医从性差、缺乏严格临床路径管理、经济条件落后等因素，临床工作中前瞻性研究开展难度大，回顾性研究中又存在诸多可能影响研究结果的因素，为此本研究采用PSM进行事后随机化，尽可能消除回顾性研究的选择偏倚及各因素在组间分布的不均衡性，以增加研究结果的可靠度。

本研究中PSM前生存分析发现PVT较非PVT组病死率明显增加，但在PSM均衡病程、NEU-R、肝功能、Hb、门静脉内径、侧支分流情况等因素后发现，PVT与非PVT患者累积生存率无明显差异(P=0.076)，而后关于肝硬化患者预后的多因素Cox分析同样显示PVT不增加患者死亡风险(P=0.092)。汤雯等[19]研究按Child-Pugh评分分组后行生存分析同样发现 PVT与非PVT患者生存率无明显差异。本研究与汤雯等的研究随访时间均较短，故笔者认为PVT在短期内可能对肝硬化患者生存率无显著影响，但尚不能排除对肝硬化患者长期预后产生的不良影响。事实上，Qi等[20]在分析了大量PVT与肝硬化患者预后相关的文献后认为，PVT可能增加非移植肝硬化患者远期病死率而与短期病死率无关。该系统评价分别对5 d、6周、1年、3年等多个不同时间段的患者预后情况进行了描述，结果表明PVT对肝硬化患者5 d、6周、1年生存率无显著影响，而可能增加患者3年死亡率[15,21-23]。

进一步分析肝硬化预后影响因素发现，经PSM后，多因素Cox分析显示MELD评分是影响肝硬化患者死亡的独立危险因素，这与多项研究[3,13,19,24]结果一致。而Luca等[14]对PVT患者随访过程中发现患者的Child-Pugh分级可能是影响其生存率的独立预测因素，PVT的进展或消退与临床结局没有显著关联。有趣的是，Ferreira等2019年的一项研究[3]在对患者进行长达29个月的随访后发现MELD评分为肝硬化患者不良预后的预测因素而非PVT，但笔者发现其在2010年第61届美国肝病学会年会中分享的研究[23]成果显示PVT与长期不良预后相关，与短期预后无关，猜测这可能是前者中的肝硬化PVT患者大多进行了积极的抗凝治疗，使得这部分患者远期生存率有所提高。

综上所述，基线时较差的肝功能可能才是肝硬化患者短期预后的预测因素，而非PVT。需要注意的是，与本研究一样，大多数研究中的患者以Child-Pugh A、B级为主，Senzolo等[25]研究中经抗凝治疗后未再通的PVT也仅仅增加了Child- Pugh B和C级患者的病死率，因此国内许多专家认为PVT可能只增加肝功能较差患者的病死率[26]。但由于大部分肝硬化PVT系慢性PVT形成，多在检查时偶然发现，而Endo等[11]研究表明PVT可能促使肝功能恶化，故诊断PVT时的肝功能分级不能确定是否系PVT长期存在使患者肝功能加重后的结果。而本研究中许多患者拒绝返院复查，故无法评估患者随访结束时肝功能分级情况，因此未能进一步研究PVT对患者肝功能进展的影响。

本研究还发现在PSM前后PVT患者较非PVT患者上消化道出血或再出血率明显增加(P值均<0.05)。此前已有研究[27-28]认为PVT患者相较于非PVT患者入院时具有更高比例的出血史，且在随访过程中PVT患者新发出血率也高于非PVT患者[29]。John等[30]在随访过程中发现，基线时存在PVT的患者及随访中新发PVT患者的出血率均高于非PVT者。关于出血治疗方面，有研究[15,22,31]发现合并PVT的出血患者经药物或内镜治疗止血失败率或短期再出血率明显高于非PVT患者，而经TIPS治疗的患者，PVT组与非PVT组再出血率则无显著差异[32]，这应该得益于TIPS术建立的分流通道有效降低了患者的门静脉压力使得两组患者再出血率均显著降低。

本研究样本量较小，随访时间较短，且由于样本量及检查方式等因素限制，并未对不同程度PVT患者进行亚组分析，故不能明确完全或部分PVT患者预后的差异。基于本研究及此前相关研究结果，笔者认为PVT增加上消化道出血或再出血风险，不显著增加患者短期病死率。但受不同研究类型、随访时间、治疗方式、样本量、血栓严重程度等因素限制，当前研究结果还需进一步证实。未来需要基于不同血栓严重程度及治疗方式分组来进行大样本前瞻性研究，以深入探讨PVT与肝硬化患者预后的关系。更进一步的研究结果可能会改变目前对PVT患者预后的评估，帮助临床医生对PVT患者及时作出诊断及个体化干预，以期降低患者出血或再出血率及远期病死率。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：肖春桃负责课题设计，资料分析，撰写论文；肖春桃、李贤秋、甘佩灵、潘潇负责收集及分析数据；周贤负责指导撰写并修改文章。