不同剂量氯吡格雷辅助治疗对不稳定型心绞痛(UAP)患者血小板相关指标的影响△

黎文生 欧阳海春 林明灼 麦林琳 钟文浩 麦少君

(南方医科大学顺德医院(佛山市顺德区第一人民医院)心血管内科 佛山 528308)

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)是因冠状动脉粥样瘤表面纤维斑块破裂，导致血小板黏附聚集引起[1]。患者若未及时有效治疗延误容易引发急性心梗、心力衰竭等。手术介入治疗和药物治疗已被验证对UAP患者的治疗效果，但是前者术后存在再次狭窄隐患[2]。研究显示，氯呲格雷辅助阿司匹林可有效治疗UAP，且好于单独使用的效果[3]，但氯吡格雷在发挥抗血小板聚集作用的同时呈现剂量依赖性，不同剂量氯吡格雷对UAP的治疗效果和安全性方面可能不同。故本研究探究不同剂量氯呲格雷辅助阿司匹林治疗UAP患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2017年9月～2020年1月期间收治的100例UAP患者按照计算机分组法分为大剂量组(52例)和小剂量组(48例)。大剂量组男30例，女22例；年龄50～80岁，平均年龄(61.36±9.01)岁；病程6个月～8年，平均病程(4.21±1.35)年。小剂量组男26例，女22例；年龄52～79岁，平均年龄(64.96±7.98)岁；病程4个月～9年，平均病程(4.72±1.18)年。上述资料两组患者对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经患者、家属及医院批准。纳入标准：(1)符合《2014年美国心脏协会/美国心脏病学院关于非ST抬高急性冠脉综合征患者治疗指南(一)》中UAP诊断标准[4]；(2)未进行手术介入治疗；(3)年龄≥45岁。排除标准：(1)合并肝肾功能损伤者；(2)入组前1个月有其他手术史；(3)合并有血液病、凝血史者；(4)不耐受本研究药物者。

1.2 方法

所有患者均给予常规抗心绞痛药物治疗，如硝酸脂类药物、钙拮抗剂、他汀类等，同时两组在常规治疗基础上口服阿司匹林(拜耳医药，100mg，J20130192)和氯吡格雷(赛诺菲杭州制药，75mg，J20130008)治疗。小剂量组服用方法：阿司匹林1天1次，每次100mg，口服。氯吡格雷1天1次，每次75mg，口服；大剂量组服用方法：阿司匹林1天1次，每次100mg，口服。氯吡格雷1天1次，每次150mg，口服。上述治疗均进行3个月，并观察至治疗结束后。

1.3 观察指标和评价标准

(1)治疗效果[5]：心绞痛发作次数、持续时间及心电图。显效：心绞痛发作次数、持续时间≤治疗前1/4，心电图ST段基本正常；有效：治疗前1/4≤心绞痛发作次数、持续时间≤治疗前3/4，心电图ST段明显改善；无效：心绞痛发作次数、持续时间>治疗前3/4或基本未减少甚至增加，心电图较治疗前无改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

(2)血小板相关指标：血小板颗粒膜蛋白140(GMP-140)水平、二磷酸腺苷(ADP)及花生四烯酸(AA)诱导血小板聚集率。治疗前后，抽取患者空腹静脉血，离心取标本，应用GMP-140试剂盒(上海信裕生物技术有限公司，双抗体夹心法)测定GMP-140；选花生四烯酸、二磷酸腺苷做诱导剂检测AA、ADP血小板聚集率。

(3)不良反应发生率：治疗期间，定期检查患者血、尿、大便常规。观察患者治疗后是否出现出血、中性粒细胞较少、血小板减少不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果对比

治疗后，小剂量组和大剂量组治疗效果无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗效果对比[n(%)]

2.2 两组患者血小板相关指标比较

治疗前，两组患者GMP-140水平、ADP、AA诱导血小板聚集率对比无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组GMP-140水平、ADP、AA诱导血小板聚集率较治疗前明显降低(P<0.05)，但两组组间比较无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者血小板相关指标对比

2.3 两组患者不良反应发生率对比

治疗后，小剂量组不良反应发生率(2.08%)低于大剂量组(21.15%)(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

UAP多发生于中老年人群，严重威胁患者生命健康，血小板聚集、血栓、冠状动脉痉挛等都是该病的发病因素。有效防止血小板黏附聚集是UAP治疗的关键环节，临床上多采用抗血小板聚集药物治疗UAP，可明显改善患者症状。目前，常用的治疗UAP的药物有阿司匹林和氯吡格雷。由于两者对UAP的治疗机制不同，并且阿司匹林单用会诱发患者不同程度出血等不良反应[6]，所以常联合用药发挥协同作用。但氯吡格雷剂量不同也会对患者产生不同影响。故本研究选用不同剂量氯吡格雷辅助阿司匹林治疗UAP来观察治疗效果。

GMP-140又名P-选择素，具有很强的敏感性和特异性，参与血栓形成，能够准确反应血小板活化和黏附程度[7]。研究结果显示，治疗后，两组治疗效果无统计学意义；两组患者血小板相关指标均较治疗前明显降低，但组间比较无统计学意义(P>0.05)。说明两种剂量治疗方案均可有效防止UAP患者血小板聚集黏附，改善患者临床症状。环氧化酶(COX)是花生四烯酸生成血栓素过程中的关键限速酶，阿司匹林可导致COX失活，使Ser-529和Ser-516不可逆的乙酰化，从而阻断血栓素合成，抑制血小板聚集黏附[8]。氯呲格雷是第二代抗血小板受体拮抗剂，其在人体降解产生的代谢产物能够和血小板表面受体结合，从而占据了ADP的结合位点，有效阻断二磷酸腺苷(ADP)和血小板受体结合，并且氯呲格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集[9]。同时，氯呲格雷还能通过激活患者体内的腺普酸环化酶来增加其在血小板内的含量，进一步防止血小板黏附聚集[10]。两者联用可加强对血小板活化和聚集的抑制作用，降低血液黏度，防止血栓形成，增加斑块的稳定性。

研究结果显示，小剂量组的不良反应发生率明显低于大剂量组(P<0.05)，说明不同剂量氯呲格雷辅助阿司匹林治疗UAP患者在安全性方面存在差异，小剂量氯呲格雷辅助阿司匹林治疗的安全性更高。150mg大剂量氯呲格雷会增加患者不良反应发生率，尤其是出血的发生率，原因可能是UAP患者由于年龄比较大，骨骼肌质量会明显下降，动脉硬化程度升高，血管的顺应性下降，脆性增加，加上可能合并有多种基础病，小剂量75mg/d的氯呲格雷可能已达到治疗效果的平衡点，可有效抑制ADP受体活动而达到饱和状态，剩余剂量不能继续作用而导致出血风险上升。

综上所述，不同剂量氯吡格雷辅助阿司匹林治疗UAP疗效相似，但是大剂量氯吡格雷辅助阿司匹林会增加出血风险。临床上应注意选择合适剂量的氯吡格雷辅助方案来治疗UAP患者，提高临床总疗效。