干扰素在不同类型HPV感染的宫颈上皮内瘤

王少娜

(厦门市海沧区妇幼保健院,福建 厦门 361026)

人乳头瘤病毒(HPV)是通过皮肤黏粘膜接触传播的DNA病毒,迄今为止发现HPV有两百余种类型,与生殖道疾病相关的有40多种,已证实HR-HPV存在超过6个月可导致宫颈疾病[1],常见高危致病型有16、18、31、33、39、52、58等。清除HPV持续感染可阻断宫颈疾病的发生和发展,并能降低宫颈疾病的患病率[2-3]。因此去除HR-HPV病毒或抑制HPV长期作用成为预防该病发生的重要措施。目前重组人干扰素α-2b经证实可提高局部抗病毒能力,对病毒清除具有一定的作用,在临床上应用于病毒感染治疗[4-5],但对不同类型的治疗效果目前尚无确切数据。为探讨不同类型病毒对干扰素的敏感性,对我院2016年3月-2019年11月通过筛查检测出的不同类型高危HPV感染并CIN1级病例进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究资料

选择2016年3月-2019年11月厦门市海沧区妇幼保健院体检筛查出的HPV52、HPV58和HPV16型感染,经阴道镜和活检确诊CIN1的病例198人进行分析,按病毒类型分为HPV52组(n=73)、HPV58组(n=65)和HPV16组(n=60)。所有组使用干扰素治疗,用药时长3疗程。所有患者均为女性。HPV52组年龄为26～59 岁,平均年龄(38.2±1.5)岁；孕次为1～4 次,平均(2.3±0.9)次。HPV58组年龄为26～58岁,平均年龄(37.8±1.6)岁；孕次为1～5次,平均(2.2±0.9)次。HPV16组年龄为25～57岁,平均年龄(38.5±1.3)岁；孕次为1～4次,平均为(2.5±0.9)次。参与患者年龄和孕次均无明显差别(P>0.05)。

纳入标准：(1)参与我院体检筛查病例,资料完整；(2)宫颈液基细胞学提示阴道镜明确诊断；(3)HPV52、58或16检测阳性；(4)组织学诊断为CIN1级。

排除标准：(1)治疗依从性差,无法配合1年追访者；(2)妊娠哺乳期妇女；(3)对试验药物过敏者；(4)长期服用免疫抑制剂或其它抗病毒药物。(5)患有肝、肾功能不全的患者；(6)既往有宫颈相关肿瘤者。

1.2 方法

所有参与者均使用重组人干扰素α-2b阴道泡腾片(凯因公司,国药准字:S20120019,50万IU/片),每晚睡前平躺上药至阴道后穹窿,48小时1次,一次1片,共用18天后(需在月经干净后),停用1周或月经结束后再使用,用药时长3月。

1.3 疗效指标

(1)停药后9个月对所有参与者进行TCT、HPV和阴道镜下活检,收集所有参与者治疗结局。效果判定标准：a.TCT结果转为正常,HPV转阴,阴道镜及病理检查未见异常为治愈。b.TCT结果较前降级或转为正常、HPV阳性个数减少或转阴、阴道镜及病理提示慢性宫颈炎或未见异常,具备任一项为有效；c.TCT、HPV和阴道镜及病理结果与初筛一致或级别增加为无效。总有效率(%)=(治愈+有效)/例数×100%。(2)复查时使用耗材与初筛相同,均由麦克奥迪公司(闽厦械备20160045号)提供；(3)阴道镜活检由同一名医师操作,涉及检测均由中级职称以上的两名医生操作。

1.4 统计学方法

数据分析采纳SPSS 21.0 软件对其整理和计算,计数资料用率表达,三组对比和组间对比均使用χ2检验,P<0.05,结果有统计学意义。

2 结果

停药9个月后,HPV52型组、HPV58型组和HPV16型组的TCT、HPV 、CIN1总有效率分别为93.15%、90.76%、65.00%； 71.23%、69.23%、51.67%；83.56%、78.46%、60.00%。三组比较存在差异P<0.05,如表1所示。参与组进行两两对比,HPV52型组和HPV58型组各指标总有效率差别不明显,P>0.05,如表2所示。HPV52型组与HPV16型组比较,各指标总有效率差别大,P<0.05,如表3所示。HPV58型组与HPV16组型比较,各指标总有效率差别亦大,P<0.05,如表4所示。

表1 停药9个月后各组患者TCT、HPV、CIN1结果如下【例(%)】

表2 HPV52组和HPV58组各指标结果如下

表3 HPV52组和HPV16组各指标结果如下

表4 HPV58组和HPV16组各指标结果如下

3 讨论

宫颈癌是常见的临床疾病,每年全球有50余万例诊断和30余万例因该病死亡[6],在我国每年诊断9万余例,有近3万例死于该病[7]。已证实HR-HPV感染并长期存在是宫颈疾病发生发展的高危因素,90%HPV可以自然清除,持续感染的部分女性发生癌前病变,在体内HR-HPV长期存在条件下,宫颈低级病变至宫颈癌需要10余年,所以早期诊断并清除HR-HPV有利于降低宫颈癌的患病率[8-11]。重组人干扰素在体内结合其受体后,能激活细胞的抗病毒蛋白基因表达,从而诱导不同的抗病毒蛋白的生成,可致mRNA降解,同时影响其多肽链合成,影响其增殖,具有抗HPV的效果。干扰素发挥抗病毒同时也具有免疫调节作用,通过抑制HPV的复制,对病毒感染的先天免疫应答也起着关键作用,干扰素和白细胞提取物是免疫反应的调节剂,可上调真菌,病毒和寄生虫感染组织中自然杀伤细胞和巨噬细胞的趋化性[12]。干扰素免疫疗法代表了一种有前途的抗病毒形式。

在本次研究中,对厦门市海沧区妇幼保健院体检筛查出不同类型HR-HPV感染并确诊为CIN1级患者198人的调查过程中发现,用干扰素阴道泡腾片治疗3个月,停药9个月后追踪,各类型均有部分患者治愈,部分患者明显好转,使用局部干扰素泡腾片治疗对患者有一定的效果。通过数据对比发现干扰素阴道泡腾片用于HPV52和HPV58型合并CIN1患者后各种指标总有效率差别不大,差异无临床意义。但HPV52型和HPV58型感染的CIN1级患者有效率明显优于HPV16型感染患者,且统计学对比有意义。治疗效果差异可能与病毒与机体染色体结合状态有关,HPV16型病毒更容易整合到机体,使E6和E7肿瘤蛋白的持续过表达下调Toll样受体9,导致干扰素反应受损,从而逃避免疫反应[13],治疗效果不理想。治疗过程属于局部用药,所有参与者均未出现严重副作用。

综上所述 干扰素局部用药对于不同类型HR-HPV感染并CIN1级病例效果不同,对HPV52和HPV58型感染的CIN1级效果显著,而HPV16型感染的CIN1级患者仍需继续寻找更为有效的治疗方法。