急性肺水肿的临床研究和诊疗策略

何方凯 管小俊 朱晔涵

1昆山市中医医院肺病科 215300;2苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 215000

急性肺水肿 (acute pulmonary edema,APE)是指由于各种病因导致超常的液体积蓄于肺间质和/或肺泡内,形成间质性和/或肺泡性肺水肿的综合征。病情常突然发作并进行性加重,不及时处理常危及生命,因此临床医师必须具备及时准确识别、评估和处理APE的能力。

1 临床分型

APE可分为2 种类型。心源性肺水肿 (cardiogenic pulmonary edema,CPE)也称为静水压性肺水肿,常伴有心脏疾患史,如急性心功能不全、急性心瓣膜关闭不全或心包填塞,但更常见于慢性心力衰竭患者由于外因促使其急性失代偿而发生,通常伴1个或多个诱因,如感染、未控制的高血压、心律失常等[1]。非心源性肺水肿(noncardiogenic pulmonary edema,NCPE)也称为通透性增加性肺水肿,多继发于急性肺损伤或ARDS[2]。两者病因不同,临床都表现为呼吸困难。CPE 患者发生时处端坐位,可咯粉红色泡沫样痰,出现第三心音奔马律、颈静脉怒张,听诊以肺部湿啰音为主,或为干湿啰音混合[3]。NCPE患者平时常体健,可由直接肺损伤因素 (如肺炎、胃内容物吸入、吸入性损伤等)或间接肺损伤因素 (如脓毒症、严重创伤合并休克、急性胰腺炎等)等诱发,表现为进行性加重的呼吸困难,早期无啰音,进展后可出现分布于双下肺的湿啰音[2]。特定原因引起的特殊类型的APE,如高原性肺水肿[4]、神经源性肺水肿[5]及负压性肺水肿[6]也有研究报道。狭义的肺水肿常指CPE。

2 发病机制

理解APE的发生机制需要了解肺内微血管的液体交换。在正常呼吸中,膈肌和肋间外肌的收缩形成胸腔负压,空气通过呼吸道进入肺泡,气体弥散发生在肺毛细血管和肺泡膜之间,正常厚度的肺泡毛细血管膜使气体很容易扩散。液体动态平衡依赖于毛细血管静水压和血液渗透压之间的平衡,前者使液体离开血管,后者促进液体重吸收入血管,此外肺内淋巴系统将大部分过滤后的液体从间质排出,并将其引流入体循环。

肺水肿产生于肺内血管外液体的增加。在较轻的情况下,肺泡间质内的液体增多,当水肿更严重时,肺泡开始水肿,可能造成危及生命的气体交换障碍。肺泡水肿的程度取决于间质水肿的程度、肺泡上皮有无损伤以及肺泡上皮主动清除液体的能力。极端的情况下,过量的液体会导致肺部形成 “泡沫”,阻塞气道,导致通气功能障碍[7]。

CPE的特征是肺毛细血管静水压迅速上升导致血管内液体过滤增加,肺毛细血管静压升高通常由左室舒张末压和左心房压升高引起。左心房压轻度升高 [18～25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)]会导致微血管和支气管血管周围间质水肿,进一步升高 (＞25 mm Hg)时,水肿液会突破肺泡上皮,充斥于肺泡,此种水肿液中的蛋白含量是低的。相比之下,NCPE 是直接或间接的肺损伤导致肺微血管膜通透性增加,促进血浆蛋白等较大分子外移进入肺间质,使肺间质的液体和蛋白质都增加所致,肺泡上皮的损伤致肺泡液体清除能力下降,延迟了肺水肿的消退[8]。

3 鉴别诊断

3.1 血清生物标志物 B 型利钠肽 (brain natriuretic peptide,BNP)又称脑钠肽,由心室心肌细胞在心室容积扩张和压力超负荷情况下产生并释放,氨基末端B 型利钠肽 (N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)不具有生物活性,体外稳定性好,半衰期较BNP长。C反应蛋白由肝脏生成,被广泛用于反映全身炎症程度。Martindale等[9]认为当BNP 和NT-proBNP 分别低于100 ng/L和300 ng/L 时,阴性似然比最小,对排除CPE最有价值。Lai等[10]纳入61 例ARDS 所致NCPE 患者,其中轻度7例,中度29例,重度25例,观察其28 d病死率。结果得出死亡患者NT-proBNP 水平更高 (P＜0.05),Cox比例风险模型多变量生存分析提示NT-proBNP水平 (HR=1.009,95%CI:1.004～1.013)是28 d病死率的重要危险因素。Komiya 等[11]通过系统回顾发现NCPE患者C反应蛋白水平明显高于CPE患者,且C 反应蛋白联合BNP 鉴别价值更大。血清可溶性肿瘤抑制因子-2、血浆肝素结合蛋白及和肽素等生物标志物对CPE 和NCPE也有一定鉴别诊断价值,NCPE 患者中检测水平更高[12-13]。

3.2 肺生物标志物 与血清生物标志物相比,肺特异性生物标志物研究的样本量较小。支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)采样相对困难,且结果可能与检测技术及护理水平有关。Stapleton等[14]通过分析90例NCPE患者BALF发现其炎症细胞因子水平明显低于6～20年前。Ware等[15]发现BALF 与血浆中蛋白比值为0.65,是区分CPE和NCPE的临界值,大于该值考虑NCPE,且与更高病死率和机械通气时间相关。Katayama等[16]研究发现NCPE 患者上皮内衬液中的层黏连蛋白-γ2片段浓度明显高于CPE,与病死率相关。

3.3 肺部超声 正常呼吸时,超声可以检测到脏层胸膜和壁层胸膜的相对滑动,表现为条状高回声胸膜线随呼吸同步滑动,称为胸膜滑动征。当发生炎性粘连时,滑动受到影响。胸膜滑动在CPE患者中可以看到,而在NCPE 患者中会明显减弱,甚至消失。肺部超声上的 “B线”(称为彗星尾征)与胸片上的Kerley B 线不同,是由与脏层胸膜交界处的小叶间隔增厚 (如间质性水肿)产生[11]。Sekiguchi等[17]发现超声上较高的 “B线比” (有B 线的区域占所有被检查区域的比例)对诊断CPE的灵敏度较高。超声上发现左侧胸腔积液＞20 mm,中重度左心室功能不全及下腔静脉最小直径＞23 mm 对诊断CPE 的特异度较高。一项meta分析[18]发现肺部超声较胸片诊断CPE 灵敏度高15%(0.88和0.73)。

3.4 胸部放射影像学 CPE 和NCPE 的不同发生机制导致其胸片表现有区别,CPE 表现以心脏增大、血管蒂增宽、血流重分布、胸腔积液、支气管袖口征、小叶间隔线增多,中心或弥漫性水肿为主;NCPE 表现以支气管充气征、外周或片状局限性水肿为主[19]。胸片诊断价值有限,胸部CT 在两者的鉴别中作用更大。一项单中心的回顾性研究显示胸部CT 诊断的总准确率为88.5%。其中CPE 中上叶和/或中心为主的磨玻璃样改变和中心区域的反晕征特异度高,支气管血管周围间质增厚灵敏度高;而NCPE 中左侧为主的胸腔积液和边界不清的小结节影特异度高,两肺弥漫的磨玻璃样改变灵敏度高,严重者可见两下叶背侧呈重力梯度分布的实变影[20]。

3.5 右心导管术 通过右心导管检测肺毛细血管楔压以18 mm Hg为分界,小于该值为NCPE,反之为CPE。但该检查是有创的,且费用昂贵,临床应用没有优势[21]。

4 处理策略

CPE和NCPE虽病理机制不同,但总治疗原则都是迅速缓解症状和改善氧合。临床一旦考虑CPE,需立即进行干预,主要包括吸氧、端坐位呼吸、利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药、吗啡和正压通气等。立即采用端坐位呼吸可使下肢储血量增加,回心血量减少,减轻心脏负担,迅速改善症状和氧合。对于低氧血症患者,最优先考虑改善氧合,即使是有高氧性高碳酸血症风险的合并COPD 患者。初始推荐使用哈德逊面罩吸氧,氧流量10～15 L/min,血氧饱和度 (SaO2)达到94%～96% (非合并COPD)后,调整为哈德逊面罩5～10 L/min或鼻导管2～6 L/min吸氧;对于合并COPD 者,使SaO2到达88%～92%,然后调整为4 L/min的文丘里面罩吸氧。髓袢利尿剂和血管扩张剂都是APE 的一线治疗药物,特别对于CPE 患者,使用时需监测尿量和血压,避免引起低血压,导致心源性休克[7,22]。吗啡有镇静和扩张血管的作用,长期以来一直用于CPE的治疗,但由于会增加潜在死亡风险,目前仅建议用于姑息治疗和插管前镇静[23]。NCPE 目前无有效治疗药物。Confalonieri等[21]认为疾病早期全身应用糖皮质激素有利于肺功能恢复,且不会增加院内感染风险,需大型随机对照临床试验论证。对于氧疗及药物治疗后仍处于低氧和呼吸窘迫状态的患者,可同时给予机械通气。无创通气被强烈推荐应用于CPE,它通过降低左心室后负荷促进左心室收缩、增加肺泡内压以减少肺泡内渗出而改善氧合[24]。一项纳入24项研究2 664例患者的综述[25]表明应用无创正压通气,包括持续气道正压和无创双向气道正压通气,可降低CPE患者住院病死率和插管率,且不会增加不良事件发生率。对于严重可逆的CPE患者,可以考虑使用主动脉内球囊反搏治疗作为心脏移植的过渡,该技术可增加心输出量,改善循环,但不支持常规使用[7]。连续性肾脏替代治疗可以通过降低体温减少氧耗、清除体内多余的液体及炎性介质对APE 患者进行精准的液体管理[26]。我国一项单中心研究发现收住ICU 的ARDS 患者相比于入院晚期(＞48 h)行连续性肾脏替代治疗,早期 (＜12 h)可以通过降低血清和BALF中的转化生长因子β,减轻容量负荷,改善组织水肿,提高生存率[27]。ARDS患者重力依赖区肺泡表现为肺水肿和肺不张,而非重力依赖区肺泡基本正常,因此应采用保护性肺通气策略以维持一定水平的氧合,防止机械通气相关性肺损伤,降低病死率。肺保护性通气策略主要包括低潮气量、适当呼气末正压保持肺泡开放、限制平台压,并允许二氧化碳分压在一定范围内增高[28]。轻度ARDS且病因可能在短期内得到控制的患者 (如病毒性肺炎),可以试用无创通气,当使用2 h后呼吸窘迫或氧合无改善,应立即行有创机械通气。对于失去意识、不能维持气道开放、严重的呼吸困难或持续的呼吸急促 (呼吸频率＞40次/min)、100%吸氧浓度下血氧饱和度一直低 (＜90%)的患者,应首选有创通气[29]。ARDSnet研究将潮气量限制为6 ml/kg (预计体质量),平台压限制为30 cm H2O (1 cm H2O=0.098 kPa)[30]。我国指南推荐潮气量≤7 ml/kg,平台压≤30 cm H2O[31]。对于机械通气的危重患者,患者自身的心肺提供的气体交换和全身灌注无法满足身体需求,死亡风险超过80% (定义为吸氧浓度＞80%时的氧合指数＜80 mm Hg和/或Murray评分为3～4分) 时, 体 外 膜 肺 氧 合 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)可作为最终补救措施[32]。在一项治疗严重ARDS的随机对照试验中,虽然ECMO 组与传统机械通气组患者病死率差异无统计学意义 (35%比46%,P=0.09),但存活时间、没有俯卧位通气和连续性肾脏替代治疗的时间明显增加,两者不良事件发生率差异无统计学意义。ECMO 可明显改善氧合,降低机械通气相关性肺损伤,并可降低患者的病死率[33]。但它本身技术复杂、需要专业团队、并发症多且严重、费用高等特点限制了其临床应用[34]。

5 长期管理

APE患者的长期治疗根据病因有所差别。对于心力衰竭导致APE 的患者来说,长期管理尤为重要。有证据表明,给患者制定一个结构化的自我管理计划是改善他们长期预后的最佳方式,如患者应在出院1周内咨询全科医师,CPE患者应在2周内预约心脏专科医师,因为治疗缓解后,需继续接受规范的药物维持治疗。对于一些器质性心脏疾病患者,从长远来看,外科手术可以延长生命,提高生活质量,包括心脏冠状动脉血运重建、瓣膜手术、经皮介入或机械辅助装置等[7,35]。此外APE患者要识别疾病复发的警告信号,并将此作为持续治疗和管理的一部分。

6 小结

APE是一种临床常见的急重症,根据发病机制不同,分为CPE和NCPE 2种类型,综合病因、临床表现、生物标志物、胸部影像学及右心导管术等辅助检查及早期治疗结果可作出临床诊断 (表1)[20]。总治疗原则都是通过液体管理和呼吸支持等迅速缓解症状和改善氧合,对于危重症患者,可选择连续性肾脏替代治疗、主动脉内球囊反搏及ECMO 等高级治疗手段,长期自我管理对预后尤为重要。因此,对APE患者早期进行准确、系统评估和治疗选择,可以使患者最大程度获益,提高生存率。

表1 不同类型急性肺水肿临床诊断标准[20]

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突