人类免疫缺陷病毒阴性重症肺孢子菌肺炎患者的临床特征分析

刘颜岗 赵菲璠 周庆涛 孙永昌

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 100191

肺孢子菌肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia,PJP)为免疫抑制人群常见的机会性感染之一。艾滋病患者经过抗逆转录病毒药物治疗后,PJP发病率从13.4/千人年下降到3.3/千人年,病死率也有所下降[1]。但近年来,随着化疗药物、糖皮质激素、免疫抑制剂应用的增多,人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)阴性的免疫受损宿主罹患PJP 的越来越多。HIV阳性PJP患者的病死率为10%～20%,与之相比,HIV 阴性PJP患者的病情更重,病程进展更快[1],病死率更高,达35%～55%[2]。因此,研究HIV阴性重症PJP 患者的临床特征,对于早期预警、改善预后意义重大。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性队列研究,2013年1月至2017年12月于北京大学第三医院呼吸与危重症医学科住院的PJP 患者86 例,中位年龄 (P25,P75) 为52.0 (39.0,65.0) 岁, 男 47 例(54.7%),女39例(45.3%)。根据氧合指数分为2组,重症组[氧合指数≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)]49 例,非重症组 (氧合指数＞300 mm Hg)37 例。本研究通过北京大学第三医院医学伦理委员会批准(批号M2017159)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)符合肺炎的临床诊断标准;(2)诱导痰或支气管肺泡灌洗液病原学检查确诊为PJP (六胺银染色肺孢子菌包囊和/或肺孢子菌PCR 阳性)。排除标准:(1)HIV 阳性;(2)年龄＜18岁;(3)合并其他侵袭性肺部真菌感染或肺结核。

1.3 方法 收集患者临床资料,包括性别、年龄、基础病、糖皮质激素及其他免疫抑制剂使用情况、临床表现(发热、咳嗽、咳痰、呼吸频率、肺部湿啰音)、血常规、血清肌酐及尿素氮、血清白蛋白水平、乳酸、转氨酶、降钙素原、G 试验、胸部CT 表现、病原学结果、抗菌药物治疗方案、糖皮质激素使用情况、呼吸支持以及临床转归。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0软件进行分析。计量资料以M(P25,P75)表示,采用 Mann-WhitneyU非参数检验进行比较。计数资料以例数(百分数)表示,采用χ2检验进行比较。采用多因素logistic回归分析明确重症PJP 的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PJP患者基础资料 86例PJP患者中,基础疾病以肾移植最常见,为33例(38.4%),其次为肾脏疾病18例 (20.9%)(包括肾病综合征8例、Ig A 肾病7 例、肾小球肾炎2 例、间质性肾炎1例),自身免疫性疾病17例 (19.8%) (包括类风湿关节炎6例、血管炎5例、未分化结缔组织病3例、系统性红斑狼疮2例、IgG4相关性疾病1例),血液病7例(8.1%) (包括淋巴瘤6例、溶血性贫血1例),间质性肺病4例(4.7%),克罗恩病2例(2.3%),癌症2 例 (2.3%),其他3 例 (3.5%)。所有患者中糖皮质激素联合其他免疫抑制剂应用的患者66例(76.7%),单用糖皮质激素的患者14例(16.3%),单用免疫抑制剂的患者5 例 (5.8%),未应用上述任何药物的患者1例(1.2%)。

2.2 2组临床资料比较 与非重症组相比,重症组患者年龄、发生高热比例、呼吸频率、肺部湿啰音者比例、血清天冬氨酸氨基转移酶、血清降钙素原、合并细菌感染者比例增加 (P值均＜0.05),血清白蛋白、血肌酐降低(P值均＜0.05)。见表1。

表1 2组肺孢子菌肺炎患者临床资料比较

以病情严重程度为因变量,以年龄、呼吸频率、肺部湿啰音、血清天冬氨酸氨基转移酶、血清降钙素原、合并细菌感染、血清白蛋白、血肌酐为自变量,进行多因素logistic回归分析,结果表明年龄大、血清白蛋白水平低、呼吸频率快为重症PJP患者的独立危险因素 (P值均＜0.05)。见表2。

表2 重症肺孢子菌肺炎的独立危险因素

2.3 2组治疗及临床转归比较 2组患者初始抗菌药物治疗方案选择、疗程及糖皮质激素应用与否差异无统计学意义。与非重症组相比,重症组患者应用糖皮质激素 (泼尼松)剂量、应用人免疫球蛋白、应用无创机械通气和有创机械通气、医院获得性感染比例更多,病死率更高 (P值均＜0.05)。见表3。

表3 2组肺孢子菌肺炎患者治疗及临床转归比较

2.4 治疗方案比较 抗菌药物初始治疗方案包括单用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(trimethoprimsulfamethoxazole,TMP/SMZ)42 例 (48.8%)、TMP/SMZ联合卡泊芬净23例 (26.7%)、TMP/SMZ联合克林霉素8 例 (9.3%)、TMP/SMZ 联合卡泊芬净及克林霉素7例(8.1%)、卡泊芬净单用6例(7.0%)。替代治疗方案包括上述5种及卡泊芬净联合克林霉素。6种治疗方案中,卡泊芬净联合克林霉素2例均治疗成功。其余5种治疗方案失败率由低到高依次是TMP/SMZ 联合卡泊芬净及克林霉素 (26.7%,4/15)、TMP/SMZ 单用(27.9%,12/43)、TMP/SMZ 联 合 卡 泊 芬 净(32.3%,10/31)、TMP/SMZ 联 合 克 林 霉 素(33.3%,4/12)、卡泊芬净单用 (42.9%,3/7)。单用TMP/SMZ 的剂量为15 mg·kg-1·d-1(按TMP成分计算剂量),而联合方案中TMP/SMZ均减量使用,原因包括肾功能不全或胃肠道不耐受等。见表4。

表4 86例人类免疫缺陷病毒阴性肺孢子菌肺炎患者的药物治疗方案

3 讨论

3.1 基础疾病构成及免疫受损情况分析 PJP 患者的基础疾病构成各研究不尽相同。Gaborit等[3]报道,血液系统肿瘤最常见 (35%),其次是实体器官移植(25%)、艾滋病毒感染(20%)、自身免疫性疾病 (12%)、实体恶性肿瘤 (11%)和原发性免疫缺陷(8%)。Lee等[4]报道,恶性血液病最常见(34.8%),其次为实体器官移植 (32.9%)、炎症和自身免疫疾病 (14.6%)及各种器官肿瘤(11.6%),实体器官移植主要为肾移植(19.1%)。基础疾病的构成与医院的诊疗特色和收治人群有关。本研究以肾脏移植最常见,这与我院开展肾脏移植病例较多有关。

免疫受损是PJP 发生的危险因素[5]。本研究中糖皮质激素联合其他免疫抑制剂应用的患者66例 (76.7%),单用糖皮质激素的患者14 例(16.3%),单用免疫抑制剂的患者5例 (5.8%),未应用上述任何药物的患者仅1 例 (1.2%)。Rekhtman等[5]的回顾性队列研究表明PJP的总发病率为0.012%,其中联合使用免疫抑制剂和皮质类固醇类药物的患者PJP 发病率最高 (0.199%),其次是单用免疫抑制剂(0.012%)、单用皮质类固醇(0.008%)和未使用以上药物(0.001%)。

3.2 PJP 患者发生重症的独立危险因素 重症PJP病死率显著增高,而老年人、低白蛋白血症、呼吸频率快为重症患者的独立危险因素,应引起临床重视。多数文献支持老年人为PJP 发生的危险因素[6],和病死率增加有关[7],甚至是其独立的危险因素[6,8]。本研究亦显示老年人为重症患者的独立危险因素,老年人因其各脏器功能相对降低,更易发展至重症。血清白蛋白水平是与病死率上升相关的危险因素[7],是死亡的独立危险因素[9-10]。可能的原因为低白蛋白血症降低了血浆胶体渗透压,有效循环血量降低,使患者有可能出现重要器官灌注不足[9]。本研究证实低白蛋白血症为重症患者的独立危险因素。研究表明,低白蛋白血症与肺损伤严重程度显著相关[11-13],肺损伤则表现为氧合指数下降。呼吸频率增快,提示呼吸困难,客观上可表现为氧合指数低,提示为重症患者。有研究表明氧合指数低为PJP 患者死亡的独立危险因素[9]。本研究证实呼吸频率增快为重症患者的独立危险因素,有助于早期识别重症患者。

3.3 PJP 治疗方案 PJP 的抗菌治疗仍是TMPSMZ为一线治疗方案,二线治疗方案是克林霉素+伯胺喹、喷他脒[14]。一项双盲、随机、多中心试验[15]证实,克林霉素+伯胺喹的疗效与TMPSMZ相似 (成功率分别为76%和79%),不良反应更少[16]。一项meta分析[17]提示克林霉素联合伯氨喹似乎是对肺孢子菌病一线治疗药物无反应的最有效的替代治疗方法,克林霉素-伯氨喹有效率为88%～92%,喷他脒为39%。因为在我国伯氨喹和喷他脒较难获得,应用较少,故本研究纳入的患者均没有使用这2种药物。对于肾功能不全的患者,临床通常减少TMP-SMZ 的使用剂量,并联合应用卡泊芬净和/或克林霉素,由于TMP-SMZ并没有足量给药,所以本研究含有TMP-SMZ 的两药联合治疗方案的成功率仍低于TMP-SMZ 单药足量治疗,而上述3 种药物联合应用与TMPSMZ单药治疗成功率相当。有临床研究[18]证实棘白菌素联合标准TMP-SMZ 和克林霉素方案治疗可改善轻中度HIV 阴性PJP患者的预后,降低病死率,与本研究相一致。卡泊芬净联合克林霉素治疗的研究相对少,但是个案报道[19-21]提示卡泊芬净联合克林霉素对于PJP治疗是有效的。本研究中2例患者均治疗成功。所以,对于不能耐受TMPSMZ或其治疗失败的患者,卡泊芬净联合克林霉素是可供选择的方案之一。

3.4 激素治疗的价值 糖皮质激素对于HIV 阴性PJP的治疗价值尚无一致结论。一项回顾性研究证实糖皮质激素并没有提高HIV 阴性PJP患者的生存率[22]。Moon等[23]研究也提示辅助使用糖皮质激素可能不会改善中度至重度HIV 阴性PJP患者的预后。但Pareja等[24]研究发现与≤30 mg泼尼松组相比,≥60 mg 泼尼松组虽然插管率 (75%比57%,P=0.442)和住院病死率 (44% 比36%,P=0.722)相似,但机械通气所需时间缩短 [(6.3±6)d比(18.0±21)d,P=0.047],住ICU 时间减少[(8.5±7)d比(15.8±8)d,P=0.025],吸氧时间较短[(10.0±4)d比(32.2±33)d,P=0.05],提示适当应用糖皮质激素可能有助于重症PJP 患者的康复。本研究中糖皮质激素使用率高达88.4%,而病死率较低,只有12.8%,提示糖皮质激素的合理应用可能有一定积极作用。另外,Walmsley等[25]报道糖皮质激素还能够降低TMP-SMZ 过敏反应的发生率。HIV 患者机会性感染指南对于PJP 的糖皮质激素治疗建议[14]:对于PaO2＜70 mm Hg 或肺泡-动脉氧梯度≥35 mm Hg的患者,应该在给予针对PJP 的抗菌药物治疗后的72 h内,尽早开始糖皮质激素治疗。疗程21 d,第1～5 天,泼尼松40 mg,2次/d;第6～10天,40 mg,1次/d;第11～21天,20 mg,1次/d。

总之,HIV 阴性重症PJP 患者病死率高,老年人、低白蛋白血症、呼吸频率快为重症PJP 的独立危险因素,临床应早期预警及干预,从而改善患者临床转归。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突