血清涎液化糖链抗原-6 对机械通气输血患者发生急性肺损伤的预测价值

徐健，李先莉 ，杨丽华，吴林伯

1 达州市中心医院输血科，四川达州635000；2 达州市中心医院医学检验科；3 达州市中心医院血液科

机体在严重创伤、消化道大出血、大型复杂手术等情况下，充足的血液输注可挽救患者的生命。但大量输血的同时亦会引起各种并发症，其中在输血后6 h 内出现的以非心源性急性肺水肿和低氧血症为主要病理表现的急性肺损伤（ALI）是输血相关死亡的主要并发症之一，患者病死率在5%～35%。目前尚未发现预测输血相关ALI 特异性的实验室指标［1-2］。涎液化糖链抗原-6（KL-6）是一种分泌型跨膜高相对分子质量蛋白，其在肺泡Ⅱ型细胞、支气管、肺腺体、消化系统及乳腺中均有表达［3］。目前，国内外研究发现，KL-6 在增殖、受激发和受损的肺泡Ⅱ型上皮细胞中高表达，可作为评估肺泡损伤的直接实验室指标，且其与肺泡毛细血管通透性的改变有一定联系［4-5］，故KL-6 可能对输血相关ALI的预测有一定指导意义。目前，关于KL-6 与输血相关ALI的研究鲜有报道。本研究分析血清KL-6水平对机械通气输血患者发生ALI的预测价值，旨在为ALI的早期预测提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年 1 月—2020 年 6 月于达州市中心医院随诊的机械通气并行输血治疗的患者412 例作为研究对象。纳入标准：①气管插管下机械通气患者；②输血治疗符合卫生部制定的输血技术规范［6］；③患者或家属同意进入本研究。排除标准：①慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征；②气胸、误吸及胸腔积液；③心功能Ⅲ级及以上；④恶性肿瘤；⑤放疗、化疗及激素应用者；⑤治疗过程中发生呼吸机相关肺损伤。入组患者均签署知情同意书，本研究获医院伦理委员会批准（2019 027号）。

1.2 治疗方法 入组患者进行规范化的原发病治疗、个体化抗菌药物的应用和液体管理、维持稳定的酸碱平衡、营养支持及各器官功能维护等综合治疗，并行保护性机械通气（容量控制+正压通气）。潮气量 6～8 mL/kg，PEEP 5～15 cmH2O，呼吸频率12～20 次/min，通气量4～10 L/min。接受咪达唑仑5～10 mg/h、舒芬太尼 10～20 µg/h 持续静脉泵入，SAS 评分维持在2 分，依据动脉血气分析、脉搏血氧饱和度调整呼吸机参数，维持动脉血PaO2＞60 mmHg，PaCO2＜50 mmHg。输血治疗按照卫生部制定的输血技术规范进行，当出现ALI 时进行呼吸和循环支持治疗［6］。

1.3 监测指标 记录患者的基本资料，包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、原发疾病情况及输血量。分别于输血治疗前、输血后6 h 抽取患者静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min（离心半径14 cm），分离血清，使用酶联免疫吸附法对KL-6 和B 型利钠肽（BNP）进行检测，检测试剂盒均购于双赢生物科技有限公司（上海）。同时，上述3 个时间段对患者进行肺损伤评分（Murray评分）、动脉血气分析、呼吸机参数平台压和峰压检测，并计算氧合指数（动脉氧分压÷吸氧浓度×100%）。Murray 评分系统从氧合指数、正压通气值、胸部X 线变化及肺顺应性进行评分，评分＞0.25 分时可诊断为肺损伤［7］。输血后 6 h 内 ALI 的诊断符合美国国家心肺血液研究所制定的标准［8］，确诊ALI的患者进入ALI 组（142 例，34.47%），未发生ALI 的患者进入非ALI组（270例，65.53%）。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。计量资料符合正态分布以表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料使用例（构成比）表示，组间差异使用χ2检验。使用Pearson 相关分析血清KL-6 与肺损伤指标的相关性，使用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清KL-6 对输血后 ALI 的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 输血前ALI组和非ALI组一般资料、血清KL-6及ALI相关指标比较 输血前，ALI组142例，其中男80例，女62例，年龄50～73（61.23 ± 11.54）岁。其中既往史中患有高血压54 例、糖尿病48 例、冠心病50例，BMI为19～24（21.47 ± 2.36）kg/m2。原发疾病中神经外科手术患者30例、普通外科手术患者26例、各种大创伤70例，手术治疗后16例。KL-6为（213.49±26.57）U/mL，氧合指数为（322.57 ± 21.43）mmHg，呼吸机平台压为（16.37±2.45）cmH2O，呼吸机峰压为（25.28 ± 4.29）cmH2O，Murray 评分为（0.10 ± 0.06）分，BNP为（72.33±16.59）µg/L，输血量为（624.56±116.37）mL。非ALI组270例，其中男168例，女102例，年龄 50～70（60.15 ± 9.38）岁。其中既往史患有高血压 87 例、糖尿病 81 例、冠心病 79 例，BMI 为19～23（21.54 ± 2.16）kg/m2。原发疾病中脑血管意外48例、消化道大出血41例、各种大创伤146例，手术治疗后35例。KL-6为（209.45±25.27）U/mL，氧合指数为（323.46±22.59）mmHg，呼吸机平台压为（15.86 ± 3.33）cmH2O，呼吸机峰压为（24.72 ±3.17）cmH2O，Murray 评分为（0.09 ± 0.05）分，BNP为（69.58 ± 19.34）µg/L，输 血 量 为（633.71 ±121.27）mL。两组年龄、性别、既往病史、BMI、原发疾病、KL-6、氧合指数、呼吸机平台压、呼吸机峰压、Murray 评分、BNP 及输血量比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 输血前后ALI 组和非ALI 组血清KL-6 和ALI相关指标变化 ALI 组输血后的KL-6、肺损伤评分（Murray评分）、呼吸机平台压、呼吸机峰压高于输血前和非ALI 组输血后，而氧合指数低于输血前和非ALI 组输血后（P均＜0.05）；非 ALI 组输血后 KL-6、Murray 评分、呼吸机平台压、呼吸机峰压、氧合指数及BNP 与输血前相比无明显变化（P均＞0.05）。见表1。

表1 输血前后两组KL-6和ALI相关指标比较（）

表1 输血前后两组KL-6和ALI相关指标比较（）

注：与非ALI组输血后相比，*P＜0.05；与同组输血前相比，#P＜0.05。

组别 n ALI组 142输血前输血后非ALI组 270输血前输血后氧合指数（mmHg） 呼吸机峰压（cmH2O）呼吸机平台压（cmH2O）Murray评分（分）BNP（µg/L）KL-6（U/mL）322.57±21.43 193.54±32.69*#25.28±4.29 29.46±5.12*#16.37±2.45 20.32±3.67*#0.10±0.06 1.16±0.43*#72.33±16.59 73.12±15.46 213.49±26.57 756.39±56.54*#209.45±25.27 210.84±27.39 323.46±22.59 322.51±24.36 24.72±3.17 24.14±3.68 15.86±3.33 16.04±3.46 0.09±0.06 0.10±0.06 69.58±19.34 70.45±20.36

2.3 ALI 组输血后KL-6 水平与Murray 评分和氧合指数的相关性 Pearson 相关分析显示，ALI 组血清KL-6 水平与 Murray 评分呈正相关（r=7.440，P＜0.001），与 氧 合 指 数 呈 负 相 关（r=-0.771，P＜0.001）。

2.4 血清KL-6 水平对输血后ALI 的预测价值 血清 KL-6 诊断 ALI 的 ROC 曲线下面积为 0.931（P＜0.001），最佳截断值为374.85 U/mL，准确度为83.8%，灵敏度为88.41%，特异度为95.42%。

3 讨论

输血导致的ALI是急性呼吸窘迫症的一种表现形式，一般于输注血液制剂6 h 内出现，主要临床表现为急性肺水肿和难治性低氧血症，每输入1 U 血液制品，ALI 的发生率增加0.02%。据统计，输血相关死亡的首要因素就是ALI，约占总死亡人数的38%，而重症监护室患者输血相关ALI 发生率更高，病死率高达60%［9-10］。本研究观察到输血相关ALI的发生率为34.47%，高于既往文献报道的10%左右［11］，可能因为本研究入组人群中危重患者较多，身体机能和耐受能力较差，输血后ALI的发生率较高。输血相关ALI 的发病机制目前尚未完全阐明，根据现有的研究结果推测，其病理学机制可能与急性呼吸窘迫症相近，主要为患者输注大量血液制剂后，导致中性粒细胞大量聚集、黏附于肺微血管中，其在汇积处释放大量水解酶和氧自由基损伤血管内皮细胞［12］，进而引起肺泡毛细血管通透性增加、肺表面活性物质减少、大量蛋白渗出形成透明膜，引起肺泡换气障碍引发ALI［13］。目前，尚无预测输血相关ALI的特异性指标，其临床评估较为复杂、实验室检查不确定性较高，临床主要以排除心源性、循环超负荷、输血过敏及溶血反应等方法来鉴别ALI，漏诊率和误诊率均较高［14］。有研究认为，检测患者体内供体血液中的白细胞抗原和抗体有助于ALI 的预测，但人类白细胞抗原和抗体的检出率极低，对ALI 的预测价值极为有限，因此，精准评估ALI的血清学指标是现阶段的研究重点［15］。

KL-6 是上世纪九十年代发现的一种大分子糖蛋白抗原物质，属于黏液素MUC1家族之一，其主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌［16］。近年来，众多研究报道了KL-6 的表达可能与肿瘤、肺间质性疾病、部分新生儿疾病及肺损伤有关。覃锦玉［17］研究显示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期患者的血清KL-6水平升高，且与1 s率呈负相关，提示KL-6参与了COPD 肺损伤的全程。罗臻等［18］研究发现，创伤性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者血清KL-6水平升高，与氧合指数呈负相关，且预测创伤性ARDS 的ROC曲线下面积高达0.891，提示其是诊断ARDS良好的血清学指标。研究显示，脓毒症大鼠模型肺组织中的活性氧与血清中的KL-6 明显升高，且KL-6与活性氧的表达呈正相关，提示KL-6可能通过活性氧增多机制参与肺损伤［19］。KL-6 在增殖、受刺激或受损的肺泡Ⅱ型上皮细胞中高表达，可特异性的反映肺泡Ⅱ型细胞功能［20］。SAKAI 等［21］研究显示，在博来霉素诱导的肺损伤动物模型中血清KL-6 水平与支气管肺泡灌洗液中的白蛋白呈正相关，推测肺损伤患者血清中KL-6 的升高源于肺泡毛细血管通透性增加。KONDO 等［22］研究表明，ARDS 患者血清KL-6与病情严重程度呈正相关。因此，血清中KL-6的水平升高可能间接反映了肺泡上皮细胞受损程度及肺泡毛细管破坏程度。

本研究以机械通气输血治疗患者为研究对象，通过Murray 评分准确评估肺损伤情况，检测BNP 变化排除心源性肺损伤，同时排除机械通气相关肺损伤及气胸、肺气肿、肺不张等情况，结果显示输血前所有患者的KL-6、BNP、氧合指数及Murray 评分均在正常范围内，输血后发生ALI患者的KL-6、Murray评分、呼吸机气道压及峰压明显升高，而氧合指数明显下降，说明输血后发生ALI患者的肺损伤严重、肺功能下降明显。进一步分析发现，ALI 患者的KL-6水平与Murray 评分呈正相关，与氧合指数呈负相关。分析原因，输血引起ALI发生后，肺组织中的肺泡Ⅰ型上皮细胞大量受损死亡，间接导致基底膜上的Ⅱ型上皮细胞增生，进而引起KL-6 的大量分泌，而ALI 患者肺毛细血管通透性增加，KL-6 借此向肺循环渗漏入血液中［23］。与王贵强等［11］研究相似，证实了KL-6在一定程度上反映了肺损伤的严重程度。同时，本研究通过ROC 曲线分析显示KL-6 预测输血相关ALI 的曲线下面积高达0.931，准确度可达0.838，进一步证实了KL-6 是预测输血相关ALI 良好的血清学指标。

综上所述，血清KL-6可反映机械通气输血患者肺损伤严重程度，可作为预测机械通气输血患者发生ALI的可靠血清学指标。