血浆copeptin、IGF-1 水平对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者预后的评估价值

吴高远，倪永丰，钱洪波，潘捷，殷骏，吴问亮

安庆市第一人民医院神经外科，安徽安庆246000

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是蛛网膜下腔出血中最常见的类型，约占蛛网膜下腔出血总数的85%，多数aSAH 合并严重并发症，具有极高的致死率，10%～25%患者死于住院前，即便存活亦常遗留残疾［1］。aSAH 预后受神经损伤程度、血流动力学、脑血管稳态、血脑屏障是否完好、神经元恢复等多种因素影响。和肽素（copeptin）是内源性应激标志物，具有调节渗透压、血流动力学、体液稳态等作用。copeptin 在体内分布稳定，对心脑血管疾病诊断、病情评估有较高价值［2］。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是生长激素关键调节因子，具有维持神经元存活和轴突生长功能，在神经内分泌调节中发挥重要作用。IGF-1 缺乏可能参与脑出血后垂体功能障碍进程［3］。本研究拟探讨copeptin、IGF-1在aSAH 预后预测中的价值，以期为临床aSAH 患者风险评估、预后判断提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2018 年 1 月—2020 年 1 月我院神经外科收治的142例aSAH 患者。纳入标准：①剧烈头痛、脑膜刺激征阳性，颅脑CT 和MRI 提示与动脉瘤相关的出血灶；②符合2015 版《中国蛛网膜下腔出血诊治指南》中的诊断标准［4］；③首次诊断aSAH，既往无脑出血病史。排除标准：①颅脑外伤、高血压导致的脑出血；②烟雾病、动静脉畸形、假性动脉瘤；③入院48 h 内死亡患者或发生脑疝患者。本研究获得我院伦理委员会批准，入组前均告知患者或其家属本研究目的和内容，均表示同意，签署同意书，研究期间严格遵循伦理学原则，保障患者隐私和安全。

1.2 临床资料收集 收集患者性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、基础疾病、血压、动脉瘤直径、Hunt-Hess 分级［5］、改良 Fisher 分级［6］、世界神经外科医师联盟委员会的蛛网膜下腔出血（WFNS）分级［7］、治疗方式、机械通气、有无瞳孔扩张、并发症等信息。

1.3 血浆copeptin、IGF-1检测 所有患者入组后24～48 h采集清晨静脉血5 mL，经离心（4 ℃，3 000 r/min离心15 min，离心半径10 cm）后取血浆保存于-80 ℃超低温冰箱（Thermo Fisher 公司）待检。取出样品快速解冻血浆样品，ALISEI 全自动酶标仪（意大利SEAC公司）采用酶联免疫吸附试验检测血浆copeptin、IGF-1，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.4 随访 发病后3 个月采用改良Rankin 量表（mRS）评价患者预后情况，mRS 评分≤2 分为预后良好组 44 例，mRS 评分＞2 分为预后不良组［8］98 例。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计量资料符合正态分布以表示，组间比较采用t检验。计数资料、等级资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。采用Logistic 逐步回归分析aSAH 患者预后的危险因素。应用受试者工作特征（ROC）曲线进行诊断效能分析，以曲线下面积（AUC）为主要判断指标。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 预后不良组年龄（67.19±6.34）岁，体质量指数（25.06 ± 3.03）kg/m2，收缩压（156.35± 8.34）mmHg，舒张压（76.33± 4.39）mmHg；预后良好组年龄（63.73 ± 6.73）岁，体质量指数（25.42 ± 3.11）kg/m2，收缩压（145.47 ± 6.92）mmHg，舒张压（75.42±4.02）mmHg。预后不良组年龄、收缩压高于预后良好组（P均＜0.05），女性、合并糖尿病、机械通气、瞳孔扩张、保守治疗、WFNS 分级Ⅲ～Ⅳ级、Hunt-Hess 分级Ⅲ～Ⅴ级、改良Fisher 分级Ⅲ～Ⅳ级、迟发性脑缺血、脑出血、脑血管痉挛比例高于预后良好组（P均＜0.05）。两组体质量指数、舒张压、吸烟史、饮酒史，合并高血压、高脂血症、冠心病以及动脉瘤直径比较均无统计学差异（P均＞0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较［例（%）］

2.2 不同预后患者血浆copeptin、IGF-1水平比较 预后不良组、预后良好组血浆copeptin 水平分别为（1.96 ± 0.35）、（0.85 ± 0.21）ng/mL，IGF-1 水平分别为（2.02 ± 0.21）、（3.51 ± 0.37）ng/mL，两组比较，P均＜0.01。

2.3 影响aSAH 患者预后的多元Logistic 回归分析 以aSAH预后为因变量，以单因素分析中有统计学差异的变量为自变量：预后（Y）：0=良好，1=不良；年龄（X1：1 为＜65 岁，2 为≥65 岁）、性别（X2：1=男，2=女）、收缩压（X3：1为＜150 mmHg，2为≥150 mmHg）、合并糖尿病（X4：1=否，2=是）、机械通气（X5：1=否，2=是）、瞳孔扩张（X6：1=否，2=是）、治疗方式（X7：1=血管介入/开颅动脉瘤夹闭术，2=保守治疗）、WFNS分级（X8：1=Ⅰ～Ⅱ级，2=Ⅲ～Ⅳ级）、Hunt-Hess分级（X9：1=Ⅰ～Ⅱ级，2=Ⅲ～Ⅴ级）、改良Fisher 分级Ⅲ～Ⅳ级（X10：1=Ⅰ～Ⅱ级，2=Ⅲ～Ⅳ级）、迟发性脑缺血（X11：1=否，2=是）、脑出血（X12：1=否，2=是）、脑血管痉挛（X13：1=否，2=是）。代入Logistic回归方程。结果显示，WFNS 分级Ⅲ～Ⅳ级、并发脑血管痉挛、高copeptin、低 IGF-1 是 aSAH 预后不良的危险因素（P均＜0.01），见表2。进一步校正WFNS分级、脑血管痉挛后，copeptin（OR=1.625，95%CI：1.504～1.905，P＜0.01）、IGF-1（OR=1.823，95%CI：1.653～2.035，P＜0.01）与aSAH患者预后相关（P均＜0.01）。

表2 影响aSAH预后的多元Logistic回归分析

2.4 血浆 copeptin、IGF-1 水平对 aSAH 患者预后预测的价值分析 ROC 曲线分析血浆copeptin、IGF-1水平预测aSAH 患者预后的AUC分别为0.739、0.770，copeptin、IGF-1 联合预测 aSAH 预后不良的AUC为 0.905，高于单独 copeptin、IGF-1（Z分别为2.536、2.264，P均＜0.05）。血浆 copeptin、IGF-1 及二者联合预测aSAH 预后不良的最佳截断值、灵敏度、特异度、约登指数见表3。

表3 血浆copeptin、IGF-1水平预测aSAH患者预后的效能分析

3 讨论

aSAH是临床常见的出血性脑血管疾病，好发于女性，可能与激素水平有关。aSAH发病还与年龄有关，随着年龄增加其发病率呈增长趋势［1］。aSAH 对神经系统功能以及多个器官均产生严重影响。aSAH病因、发病机制复杂，临床症状不一，病情进展快，病死率高。评估aSAH 预后有助于早期发现危险因素，采取有效措施，降低患者病死率和神经功能恶化。WFNS评分、Hunt-Hess分级、改良Fisher分级易于临床医师掌握，但缺乏客观充足的影像学证据以及生物学指标，在aSAH 预后评估中存在一定局限性。因此，寻找与aSAH 预后密切相关的分子机制有重要意义。

copeptin 是精氨酸加压素（AVP）前体C-末端糖基化多肽，AVP 由垂体后叶释放，具有升高血压、收缩血管、抗利尿循环等作用，参与脑血管稳态维持。AVP 半衰期短，其临床应用受限，copeptin 具有和AVP 相同病理生理作用，比AVP 更稳定，逐渐成为AVP 的替代生物学指标。copeptin 已被证实与急性ST段抬高心肌梗死［9］、冠心病、冠脉病变严重程度［10］等密切相关。血浆copeptin 水平在脑梗死、颅内出血和蛛网膜下腔出血患者中明显升高，参与脑血管疾病患者神经受损、不良临床结局过程［2］。本研究发现，copeptin 水平与aSAH 患者发病3 个月后预后有关，高copeptin 水平预示更高的致残和死亡风险，说明copeptin 水平越高，神经受损越严重，预后越差。ZHENG等［11］认为，copeptin是aSAH患者临床结局强有力的预测因子，预测效能超过NSE、S100B 等神经损伤相关指标。copeptin 参与aSAH 预后的机制尚不明确，可能机制：aSAH后脑组织缺血缺氧，血流动力学异常，copeptin 作为神经内分泌应答的一部分生成增加，通过激活下丘脑—垂体—肾上腺轴促使肾上腺皮质激素释放，调节渗透压，维持血流动力学稳定［12］。

IGF-1 是一种分泌型小肽生长因子，参与机体生长、组织修复、碳水化合物、蛋白质和脂质代谢等多种生理和病理生理过程，与糖尿病、高血压等慢性疾病发病有关［13］。近期研究显示，约12.1%创伤性脑损伤和 aSAH 患者血浆 IGF-1 水平明显下降［14］，提示IGF-1 缺失与aSAH 发病可能存在密切联系。IGF-1 是否能为aSAH 预后评估提供有效信息尚不清楚。本研究多因素分析结果显示，低IGF-1 水平是aSAH 患者发病3 个月后神经功能恶化的危险因素，说明IGF-1 缺失可能与aSAH 神经功能恶化和不良预后有关。IGF-1 参与aSAH 患者病情进展的机制：aSAH可导致垂体功能障碍，影响生长激素分泌，IGF-1 作为生长激素调节蛋白其表达也出现下降，IGF-1 活性降低影响神经元生长，促使神经细胞凋亡、坏死，导致神经退行性病变和神经功能的恶化［15］。IGF-1 缺乏可引起脑血管壁病理重塑，导致管壁肥厚，弹性降低，IGF-1 水平下降可能促进了脑出血的发生。动物研究显示，重组IGF-1 制剂可降低p-GSK3蛋白和促分裂原激活的蛋白激酶表达，增加紧密连接相关蛋白occludin 和claudin-5 表达，减少脑出血小鼠脑水肿，降低血脑屏障通透性，改善神经行为［16］。

本研究ROC 曲线分析结果显示，血浆copeptin、IGF-1 预测 aSAH 患者预后的AUC为 0.739、0.770，提示copeptin、IGF-1 可作为一种新的生物标志物评价aSAH患者预后。copeptin、IGF-1联合提高了预测aSAH患者预后不良的效能，说明copeptin升高、IGF-1降低的aSAH 患者发病3 个月内神经功能恶化的风险更大，对预后不良具有提示作用。本研究多因素回归分析结果显示，脑血管痉挛、WFNS 分级Ⅳ～Ⅴ级是aSAH 患者预后不良的危险因素之一，脑血管痉挛是aSAH 常见的严重并发症，是aSAH 患者致残和死亡的原因之一。WFNS 分级Ⅳ～Ⅴ级预示较高的延迟性脑缺血风险，是aSAH 术后72 h 延迟性脑缺血有效预测因子［17］。

综上所述，血浆copeptin、IGF-1 水平升高与aSAH 患者预后不良密切相关，可作为aSAH 预后评估的潜在生物学指标，copeptin、IGF-1联合检测可提高aSAH患者预后预测效能。