基于数据挖掘孙一奎《赤水玄珠·咳嗽门》辨治咳嗽的用药规律分析

★ 张冰清 杨净雅 熊伟夫 徐宇翔 翁家俊（江西中医药大学科技学院 南昌 330004）

咳嗽是呼吸系统疾病中最常见的症状，中医根据病因将其分为外感和内伤两大类，对其诊治具有较为完备的理论基础和诊疗经验［1-3］。孙一奎,字文垣，法崇《黄帝内经》，博采众长，著有《赤水玄珠》《医旨绪余》《孙文垣医案》等,在诊治咳嗽一疾上，一改金元医家临证用药多偏执的思路，特色鲜明，组方灵活，用药精准。现有的关于孙氏治咳的研究展示了其一改金元医家临证用药多偏执的思路，有较好的参考价值［4］,但现代学者对其辨治咳嗽研究，仍处于宏观层面，且研究结论与本文研究数据有所差异。课题组前期对龚廷贤辨治咳嗽及严用和用药规律进行相关研究［5-6］，为本研究积累了一定经验，兹本研究通过挖掘孙一奎的《赤水玄珠·咳嗽门》治疗用药规律，从微观角度阐述其诊治咳嗽病证学术思想和诊疗经验，以期进一步指导现代中医药临床治疗和实验研究。

1 资料与方法

1.1 数据来源 方剂均来自孙一奎《赤水玄珠》［7］咳嗽门，共计130首方剂,其处方剂型包括汤、散、丸、膏剂等。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：选择《赤水玄珠·咳嗽门》咳嗽门中主治和药物组成明确的方剂。排除标准：①不符纳入标准者；②方名相同而组成不同者按不同方剂累计，如《赤水玄珠·咳嗽门》滋阴之剂与久嗽证篇中“紫菀散”；③方剂中含有2020版《中华人民共和国药典》［8］和全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》［9］及《中药大辞典》［10］均不收录或资料不全的药物（如剔除方中含有猪脂油、蚬壳、石碱、芍花等未收录的药物）。

1.3 数据规范与录入 为保证数据能进行有效分析，须对录入中药进行格式规范。本研究以《中华人民共和国药典》为标准，并参考全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》及《中药大辞典》对药名进行规范，同种药物不以地域、炮制方法、别称区分，均记录为同种药物，例如将“生姜汁”“生姜皮”统称为“生姜”，将“桂心”“官桂”统一为“肉桂”等；性味功效差异较大者，仍按不同药物记录，如“生地黄”和“熟地黄”；为令数据更具典型性，去除对性味的修饰词，如微寒、微甘等统一为寒、甘。

1.4 数据处理 为保证数据的真实性及可靠性，数据由双人分别录入Microsoft Excel 2010，交由第三方进行审核校对，最终建立孙一奎辨治咳嗽病证方药数据库，并对数据里的药物使用频次、功效类别、性味归经等进行统计分析。关联规则，采用IBM SPSS Modeler 18.0软件中Apriori算法对药物进行分析，设置最小支持度10 %、最小置信度60 %，提升度＞1，从而得到孙一奎辨治咳嗽的常用药对和药组［11］。聚类分析，使用SPSS Statistics 22.0对统计频数较高的前18味中药进行系统聚类，变量之间的相似性测度选用Pearson相关系数，从而得到孙一奎治疗咳嗽的临证组方用药规律［12］。

2 结果

2.1 高频常用药物统计 《赤水玄珠·咳嗽门》共收入130首有效治疗方法，根据纳入和排除标准进行筛选，得到符合条件的方剂共125首，包含137味药，用药频次共计709次。其中甘草使用频次最多为53次（42.4 %），半夏42次（33.6 %），苦杏仁37次（29.6 %），人参29次（23.2 %），五味子26次（20.8 %），茯苓22次（17.6 %），桑白皮22次（17.6 %），川贝母20次（16 %），其余药物使用频次皆小于20次，详见表1。

表1 孙一奎辨治咳嗽病证的高频常用药统计（频次≥10次）

2.2 咳嗽门方剂中用药的分类结果 参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》将中药功效分类共20类，按照各类药物使用频数（某类药物在咳嗽方剂中出现的次数总和）和频率（某类药物出现频数占所有药物出现频数总和的百分比）高低排序，具体见表2。使用频次最高的为化痰止咳平喘药221次（31.17 %）；第二为补虚药151次（21.30 %），第三为解表药68次（9.59 %）；其后为清热药55次（7.76 %）、收涩药54次（7.61 %）、利水渗湿药41次（5.78 %）、理气药38次（5.36 %）、温里药17次（2.40 %），其余类别使用频次皆小于15，详见表 2。

表2 《赤水玄珠》咳嗽门用药分类统计

2.3 中药脏腑归经统计 药物归经是通过脏腑经络划分，每一味中药可归属多条经脉。研究结果显示，137味中药归经总频次为1 923次，使用频率最高的为肺经占29.90 %（575次），脾经16.38 %（315次），心经12.37 %（238次），胃经11.91 %（229次），其余归经使用频率均低于10 %，详见图1。

图1 孙一奎辨治咳嗽病证的中药脏腑十二经归类统计

2.4 中药药性统计 统计治疗咳嗽中药共137种，涉及6种药性，137味药的药性总频次为816次，其治咳药物主要集中于寒、温、平三类，其中以温性药物使用频数居多，而凉性药物使用频数最少。其中温性药最多占38.85 %（317次），其次是寒性药25.37 %（207次），平性药19.49 %（159次），有毒药13.11 %（107次），热性药2.21 %（18次），凉性药0.98 %（8次）详见图2。

图2 中药药性归类统计

2.5 中药药味统计 中药按药味可分为甘、苦、辛、酸、淡、咸、涩7类，每一味中药可有多种对应药味，统计137味药药味总频次为1 923次，其中甘药最多占331次（29.47 %），其次是苦药323次（28.76%），辛药277次（24.67 %），酸药80次（7.12 %），淡药40次（3.56 %)，咸药36次（3.21 %），涩药36次（3.21 %），详见图3。

图3 中药药味归类统计

2.6 药物关联规则分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0对18味高频药物进行Apriori算法，设置最低条件支持度（S）23 %，最小规则置信度（C）75%，最大前项数3，提升度（L）大于1.0，结果共纳入8条两项、5条三项关联药物。通过不断提升支持度对所得药对或药组进行网络组合简化，可更为清晰直观展示药物之间的关联强弱，当设置支持度≥15 %时，展现出核心药物组合“桑白皮-五味子-甘草”，详见表3及图4。

表3 二项关联规则分布（支持度≥10 %，置信度≥60 %）

表4 三项关联规则分布（支持度≥10 %，置信度≥60 %）

图4 药物之间关联网络展示

2.7 系统聚类分析 运用SPSS 22.0对《赤水玄珠》咳嗽门中使用频数＞40的19味药物进行系统聚类分析，得到3组药物聚合组合和1组药对组合，分别是C1组五味子，桑白皮，川贝母，款冬花，紫菀，陈皮，人参，苦杏仁；C2组甘草，麻黄，桔梗；C3组陈皮，茯苓，半夏，黄芩，柴胡，A1组生姜，细辛，详见图5。

图5 高频药物聚类分析树状图

3 讨论

3.1 善用苦温，止咳化痰 痰饮是体内水液积聚产生的病理产物，无论外感或是内伤所致的咳嗽，都与痰饮密不可分。《素问病机气宜保命集·咳嗽论》［13］云：“咳嗽谓有痰而有声，盖因伤于肺气，动于脾湿，咳而为嗽也”。痰浊内阻，以致脾气不升，肺失宣降，影响气机升降，上逆而咳。故《赤水玄珠·咳嗽门》云：“咳而嗽者，治痰为先。”孙氏治疗咳嗽时，重祛除痰邪，使用频率最高的为五味子，陈皮，款冬花等苦温之品，借苦味降泻燥湿，温性化痰行气，故功效分类中化痰止咳平喘药使用频率最高31.17 %。

《本草求真》：“杏仁，既有发散风寒之能，复有下气除喘之力，缘辛则散邪，苦则下气，润则通秘，温则宣滞行痰”。杏仁为化痰止咳平喘药中使用频率最高者（29.6 %），其味甘性苦，功专降气，消痰止嗽。现代药理研究证明，其活性成分杏仁苷，在体内β-葡萄糖苷酶作用下可分解为氢氰酸和苯甲酸，对呼吸中枢有一定的抑制作用，从而止咳平喘［14］。此外，《赤水玄珠·咳嗽门》云：“以胆南星、半夏胜其痰，而嗽自愈; 枳壳、陈皮利其气，而痰自下。”孙氏在诊治咳嗽上，除用苦杏仁、陈皮、桔梗等品以调理气机，还重视半夏、南星等化痰药物的使用。《药性论》云：“消痰涎，开胃健脾，止呕吐，去胸中痰满，下肺气，主咳结。”半夏辛温，辛得肺金肃降之性，温可燥化水湿痰浊，可治肺气上逆、痰浊内阻之咳嗽，故孙氏诊治咳嗽常使用半夏，且使用频次位居第二（42次）。

3.2 甘温补虚，尤重肺脾 《素问·咳论》云： “五脏六腑皆有咳，非独肺也。”孙氏法崇内经，认为咳嗽关键病位在肺，但病因复杂多样，其他脏腑亦可病变累及于肺，发为咳嗽。脾胃位于中焦，为气机升降之枢纽，若脾胃气机升降失常，水谷精微不得上输，致使肺气虚弱、宣降失常而发为咳嗽，同时，脾胃运化失权，水液停聚，亦可阻滞气道，影响气机升降，出现咳嗽等病理表现。故孙氏诊治咳嗽时常使用归肺经药物（29.90 %）和归脾经药物（16.38 %），且多使用甘草、人参、黄芪等甘温补虚之品（21.30 %）补益肺气、培补中焦，全面兼顾，共呈“培土生金”之功。

由表1可治，甘草的使用频次居于首位为53次（42.4 %），此项研究数据与丁天宇等［15］、郭德海等［16］、商文轩等［17］学者研究具有一致性。甘草性味甘平，可益气补中、缓急止痛、润肺止咳，《本草汇言》谓其可：“健脾胃，固中气之虚羸，协阴阳，和不调之营卫。故治劳损内伤，脾气虚弱，元阳不足，肺气衰虚，其甘温平补，效与参、芪并也。”此外，人参能大补元气，可治五脏气不足，五劳七伤，虚损瘦弱，使用频率位于补虚药中第二位，且孙氏认为“新嗽夹虛者，可用人参。风寒邪盛，及久嗽热郁者，切不可用。”现代药理研究表明，人参Rh2通过阻断iNOS、COX-2、MEK蛋白等磷酸化，可降低促炎介质NO、TNF-α、IL-1β的生成，发挥抗炎作用，有效治疗治疗LPS诱导的动物急性肺损伤［18-19］。

3.3 组方精要，灵活用药 表3-4结果显示，“桑白皮-五味子-甘草”中药组合支持度最高，桑白皮尤善清泻肺热，又能清降肺气，《药品化义》云“泻肺之有余，非桑皮不可。”五味子收敛固涩，现代药理研究发现［20］，五味子提取物能有效地抑制人肺泡A549细胞的炎症趋化因子分泌和肺组织的嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润，在体内和体外对肺部炎症均有调节作用；而加以甘草温中下气，相互配伍健肺益肾，有效止咳。此外，二项关联规则表中，补气健脾组合“人参-阿胶”和燥湿化痰组合“五味子-桑白皮”等应用较为广泛，而最常用的三项关联药物组合即五味子、桑白皮、甘草、半夏四者的相互搭配，用药燥湿理气，多为二陈汤类方化裁，充分体现了化痰止咳、燥湿化痰等治疗法则。

系统聚类分析是是一门多元统计分类法，是聚类分析的常用方法之一，基于某种距离或相似系数对样本数据进行分类，将最相近的2个变量归为一类［21］，并以树状图形式来量化药物之间的距离，从而找出客观存在的类别［22］，可用于分析名家治疗某病的组方配伍规律等信息，帮助提取药物的核心组方，有助于新处方的挖掘和发明，为新药的研发提供科学数据［23］。根据图5显示：C1组，《药品化义》云：“泻肺之有余，非桑皮不可。”桑白皮尤善清泻肺热，又能清降肺气，五味子属于收涩药，可敛肺镇咳、止咳平喘的功效，陈皮、款冬花、紫菀化痰止咳、降气平喘，人参、甘草益气补肺，诸药同用，共奏补益肺气、化痰止咳之功；C2组，“桔梗+甘草”，即桔梗汤，在《伤寒论》《金匮要略》《小儿药证》中均有记载，主要用于肺热咽痛、肺热咳嗽、肺痈等证。桔梗性苦辛平，可开发肺气、祛痰止咳;甘草甘温益气，故二药在治疗咳嗽常用的方剂中均有应用，可泻出肺中伏火，在桔梗汤的基础上加用麻黄，以强化宣肺平喘之力，二者一升一降，复肺气宣降之权。C3组，生姜、细辛皆为辛温之品，辛能入肺散寒，寒邪散则咳嗽自愈，此正所以治本，充分体现其推崇丹溪观点，遵“治痰先理气，气顺则痰消矣”之原则，合用温肺化饮止咳。C4组，半夏、茯苓、陈皮则为经典祛痰剂二陈汤的主要组成，加以柴胡配伍黄芩为小柴胡汤的主要部分，柴胡退六经邪热往来，黄芩清热燥湿，泻火解毒，二药合用，通调表里，和解清泄少阳，调肝胆之气机，清内蕴之湿热。由此可知，孙氏辨治咳嗽的治则治法和组方思路多以止咳平喘、培土生金、温肺化饮、清热化痰等为主。

4 结语

综上所述，本研究以孙一奎所著《赤水玄珠》为数据源，借助现代统计学方法，对古代咳嗽方剂的用药及组方规律进行了有效挖掘，认为孙氏辩证咳嗽多选用肺、脾经药物，如五味子，陈皮，款冬花等苦温之品以燥湿化痰、止咳平喘，同时配合甘草、人参、黄芪等甘温补虚之品以补益肺气、培补中焦；善用二陈汤化裁用药。治则治法和组方思路多以止咳平喘、培土生金、温肺化饮等为主，可认识到孙一奎治疗咳嗽的学术特色鲜明，在理、法、方、药乃至煎服方面都有独特的临床经验，灵活运用各家方药。孙一奎的辨证用药值得后人学习、传承和发扬，为探索与总结其临证经验及学术思想、传承临证经验提供了充分的科学依据。